Рандомизированное клиническое исследование фазы II внутривенного вливания пуповинной крови у детей с расстройством аутистического спектра

Основные положения и результаты:

Это самое крупное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование пуповинной крови при аутизме. Его провели в Университете Дьюка. Главный исход оказался отрицательным. Результаты, которые из него обычно цитируют, получены в поисковых анализах у детей без интеллектуальных нарушений, где ошибка первого рода не контролировалась. Продуктом были мононуклеарные клетки пуповинной крови, а не мезенхимальные стволовые клетки из ткани пуповины.

Цель:

Оценить, безопасно ли одно внутривенное вливание аутологичной или аллогенной пуповинной крови и улучшает ли оно социальные и коммуникативные способности у детей с расстройством аутистического спектра по сравнению с плацебо.

Методы:

Это было одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (NCT02847182). Из 531 ребенка, прошедшего отбор, рандомизировали 180.

Детям было от 2 до 7 лет (в среднем 5,47). У всех был аутизм по DSM-5, подтвержденный ADOS-2 и ADI-R, отрицательные тесты на синдром ломкой X-хромосомы и хромосомный микроматричный анализ, подходящая единица пуповинной крови и стабильный прием лекарств. Исключали детей с психиатрическими сопутствующими заболеваниями, известными генетическими синдромами или патогенными вариациями числа копий, инфекцией ЦНС или ВИЧ, метаболическими, митохондриальными или судорожными расстройствами, иммунодефицитом, аутоиммунными цитопениями, злокачественными опухолями после химиотерапии, тяжелыми нарушениями органов чувств, предыдущей клеточной терапией, а также с предыдущим лечением ВВИГ, противовоспалительными или иммуносупрессивными средствами.

Дети, у которых была сохранена собственная единица крови, получили свои клетки (n = 56). Остальные получили неродственную аллогенную единицу, совпадающую не менее чем по 4 из 6 локусов HLA (n = 63). Рандомизация к плацебо (n = 61) шла в соотношении 2:1 со стратификацией по возрасту, невербальному IQ (NVIQ) и типу пуповинной крови. Дети из группы плацебо получили пуповинную кровь после главной конечной точки через 6 месяцев. Целевая доза составляла не менее 2,5 × 10⁷ ядросодержащих клеток на кг. Фактическая медиана была 26,88 × 10⁶/кг для аутологичных и 38,45 × 10⁶/кг для аллогенных единиц. Плацебо, TC199 с 1% ДМСО, выглядело и пахло как размороженная единица.

Главным исходом было изменение стандартного балла социализации по шкалам адаптивного поведения Вайнленд-3 (VABS-3) через 6 месяцев. Ключевыми вторичными исходами были коммуникация по VABS-3, композитный балл аутизма PDDBI, оцениваемые клиницистом CGI-S и CGI-I и словарный запас по EOWPVT-4. Отслеживание взгляда и ЭЭГ были поисковыми. Безопасность наблюдали 12 месяцев. Более высокому порогу IQ соответствовал 101 ребенок, а не запланированные 144. По словам авторов, это ослабило главный анализ.

Результаты:

Модифицированная популяция по назначенному лечению составила 176 детей (119 пуповинная кровь, 57 плацебо). Безопасность анализировали у всех 180.

Среднее изменение социализации по VABS-3 за 6 месяцев составило 3,13 (SD 8,76) с пуповинной кровью и 1,98 (SD 8,41) с плацебо, разница 1,02 балла (95% ДИ от −1,67 до 3,71; P = 0,458). Различий по типу пуповинной крови не было (P = 0,872), и ни один ключевой вторичный исход не различался. Все P с поправкой FDR были 0,924 или выше. Эффект ожидания был большим в обеих группах. Улучшение по CGI-I было у 50,1% на плацебо и у 54,7% на пуповинной крови.

В апостериорной подгруппе с NVIQ 70 и выше баллы коммуникации по VABS-3 через 6 месяцев были на 5,45 балла выше с пуповинной кровью (95% ДИ от −0,08 до 10,23). Улучшение по CGI-I в этой подгруппе было у 76,9% с пуповинной кровью против 57,1% с плацебо, отношение шансов 2,36 (95% ДИ от 0,80 до 6,96). По источнику клеток общее улучшение по CGI-I составило 75,9% с аллогенными клетками, 57,1% с аутологичными и 57,1% с плацебо. Аллогенные единицы давали более высокую дозу, поэтому влияние источника и дозы разделить нельзя.

При отслеживании взгляда у получивших пуповинную кровь шансы смотреть на игрушки, а не на актрису, были выше (ОШ 1,43; 95% ДИ от 1,15 до 1,78). Устойчивое внимание к движущимся игрушкам росло сильнее с пуповинной кровью, в основном у детей без интеллектуальных нарушений (0,59 секунды; 95% ДИ от −0,14 до 1,32). На ЭЭГ у этой подгруппы выросла относительная мощность альфа-ритма (P = 0,02) и бета1-ритма (P = 0,02).

Было 6 серьезных нежелательных явлений, ни одно не связано с продуктом: вирусный гастроэнтерит, обезвоживание и агрессия на плацебо, сотрясение мозга в аутологичной группе, PANDAS и обезвоживание в аллогенной группе. Смертей, реакции «трансплантат против хозяина», аллоиммунизации и инфекций, связанных с продуктом, не было. За 6 месяцев записали 535 несерьезных явлений (485 легких, 45 умеренных, 5 тяжелых), с похожей частотой в обеих группах (81,5% пуповинная кровь, 83,6% плацебо). Реакции на вливание были у 4 детей на плацебо (6,6%, все легкие) и у 12 детей с пуповинной кровью (10%: 5 легких, 3 умеренные, 4 тяжелые). С аллогенными единицами они были чаще (9 из 63, 14,3%), чем с аутологичными (3 из 56, 5,4%), и все четыре тяжелые реакции, с бронхоспазмом и/или покраснением и отеком лица, были у получивших аллогенные клетки. У одного ребенка появились донор-специфические антитела к HLA. Ухудшение поведения, связанного с аутизмом, записали у 47,5% детей на плацебо и у 46,2% детей с пуповинной кровью.

Выводы:

Авторы пишут, что «одно вливание пуповинной крови не было связано с улучшением социальных навыков или уменьшением симптомов аутизма», что «нужны дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли вливание пуповинной крови эффективным лечением для некоторых детей с РАС», и что результаты «в настоящее время не поддерживают применение пуповинной крови для лечения аутизма вне формального клинического исследования или исследования расширенного доступа по IND».

Ограничения, которые называют авторы: ответ на плацебо намного выше ожидаемого, слишком мало детей без интеллектуальных нарушений, неравная доля интеллектуальных нарушений у получивших аутологичные (35,7%) и аллогенные (53,4%) клетки, которая смешивается с более высокой аллогенной дозой, отсутствие поправки на множественные сравнения в поисковых анализах и большая вариабельность между детьми.

Дополнительная информация:

Гипотеза состояла в том, что моноциты CD14+ в пуповинной крови уменьшают воспаление в мозге через паракринные сигналы. Открытое исследование фазы I той же группы с 25 детьми (NCT02176317) сообщило о лучшей социальной коммуникации через 6 месяцев, сильнее у детей с более высоким IQ. Исследование финансировал Marcus Foundation. У нескольких авторов есть связанные заявки на патенты.