Лечение атрофии зрительного нерва (ONA) стволовыми клетками: из чего оно состоит, кому подходит и что показывают результаты

Нет. Терапия стволовыми клетками не является излечением атрофии зрительного нерва. Нервные волокна, которые погибли, обычно не отрастают заново, и ни одно нынешнее лечение их не заменяет (2). Исследования и наши собственные данные наблюдения описывают улучшение отдельных сторон зрения у многих пациентов, но не у всех. Улучшение нельзя гарантировать, и оно сильно различается от пациента к пациенту.

Нет. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, FDA, не одобрило терапию стволовыми клетками при атрофии зрительного нерва, и в Соединенных Штатах мы ее не предлагаем. Лечение проводят в аффилированных больницах в Таиланде и в Китае по правилам этих стран для клеточной терапии. Лаборатории, которые готовят клетки, имеют аккредитацию CNAS, ISO и GMP. Это не то же самое, что одобрение лечения со стороны FDA. Подробнее на нашей странице о стандартах и сертификатах.

Зрительный нерв снабжает сетчатку, неврологическую часть глаза, которая принимает зрительные образы, чтобы передать их в мозг. Зрительные нервы передают зрительные образы от глаза (сетчатки) в мозг, где их обрабатывают и анализируют. Атрофия зрительного нерва (ONA) представляет собой потерю или постепенную дегенерацию зрительного нерва. Она может возникать из-за наследственных причин, эндокринных и обменных причин, опухолей мозга или глаза (например опухолей гипофиза), неврологических болезней (например рассеянного склероза), травмы головы, глаукомы, ишемии, воспаления, токсинов или из-за разных оптических нейропатий и болезней сетчатки, как сказано ниже (3, 4, 5). Атрофия зрительного нерва обычно является необратимым хроническим состоянием. Не у всех оптических нейропатий есть ясно обратимая стадия до атрофии. Острое ишемическое или травматическое повреждение, например, может быстро дать стойкую потерю.

Болезни сетчатки составляют отдельную группу, хотя тяжелая болезнь сетчатки или ганглиозных клеток сетчатки иногда связана с вторичными изменениями зрительного нерва. Самая частая болезнь сетчатки представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD), которая является одной из главных причин нарушения зрения и слепоты у пожилых людей (11). Разные факторы риска часто повышают риск макулярной дегенерации, включая курение, сердечно-сосудистые и обменные факторы (7, 11). Хотя у двух болезней разные причины и они не обязательно идут одним путем дегенерации и дают одни и те же симптомы, обе могут вызывать значительное, а иногда необратимое нарушение зрения, поэтому в отношении регенеративной терапии и терапии стволовыми клетками их обсуждают вместе.

Симптомы зависят от основной болезни. Оптические нейропатии могут давать сниженную остроту зрения, нарушенное цветовое зрение, дефекты поля зрения или потерю контрастной чувствительности, тогда как макулярные болезни сетчатки чаще затрагивают центральное зрение и могут давать размытое или искаженное зрение, когда вовлекаются макула и fovea. Симптомы могут также включать нарушенное ночное зрение и/или светоощущение, а также нистагм, то есть ненормальное непроизвольное движение глаз (3, 4, 5, 11).

Поскольку оптическая атрофия возникает из-за дегенерации нерва, варианты лечения ограничены, как и при других неврологических болезнях. Когда исходная причина повреждения доводит зрительные нервы до атрофии, повреждение обычно необратимо и не отвечает на обычное лечение. Поэтому нынешнее лечение обычно сосредоточено на том, чтобы уменьшить или убрать воздействие, которое повреждает сетчатку или зрительный нерв, до стадии собственно оптической атрофии. К таким методам относятся:

• Кортикостероиды. Стероиды являются сильными противовоспалительными препаратами, которые могут уменьшать воспаление зрительного нерва или сетчатки при таких состояниях, как неврит зрительного нерва, но при травматической оптической нейропатии их польза не доказана, и они не служат общим лечением уже сформировавшейся атрофии зрительного нерва (5, 14).
• Изменение образа жизни. Сюда входят здоровое питание, движение, отказ от курения и алкоголя и сходные перемены.
• Препараты анти-VEGF и другие антиангиогенные препараты. Они полезны в основном при неоваскулярной, то есть “влажной возрастной макулярной дегенерации”, и при ряде других сосудистых болезней сетчатки, которые возникают из-за избыточного образования “дефектных” сосудов в сетчатке. Подавление образования этих сосудов замедляет темп дегенерации сетчатки и развитие слепоты (11). Сейчас для этого применения одобрены несколько методов анти-VEGF, включая ranibizumab, aflibercept, brolucizumab и faricimab. Они требуют длительных, возможно пожизненных, инъекций внутрь глаза через короткие промежутки, что может быть неудобно многим пациентам. Лечение анти-VEGF может сохранять и часто улучшать зрение при неоваскулярной AMD, хотя повторные инъекции обычно нужны, и оно не излечивает основную болезнь.
• Фотодинамическая терапия с красителем verteporfin. Это лечение тоже применяют при влажной AMD, чтобы замедлить ход болезни, действуя на аномальные сосуды в сетчатке. Эта терапия не улучшает зрительные исходы и только откладывает ход болезни (11).

Как вы видите, вариантов лечения мало, и ни один из названных методов не занимается атрофией сетчатки и/или зрительного нерва. Нынешние методы направлены только на то, чтобы уменьшить повреждение и/или отложить ход болезни. Здесь в последние годы появилась терапия стволовыми клетками как возможная надежда на лечение дегенерации сетчатки и/или атрофии зрительного нерва после того, как она улучшала множество других неврологических нарушений, таких как детский церебральный паралич и аутизм.

На сегодня, насколько нам известно, не было ни одного исследования, которое сравнило бы разные типы стволовых клеток по безопасности и эффективности именно у пациентов с болезнями сетчатки или зрительного нерва (1, 7). Можно однако собрать источники стволовых клеток, которые в этих болезнях проверяли. У каждой формы есть свои плюсы и минусы. Источники, которые проверяли при ONA, включают:

• Мезенхимальные стволовые клетки. Их получают из жировой ткани, костного мозга или ткани пуповины, которую мы как раз используем в Beike. Эти клетки можно легко наращивать в большем числе, чтобы охватить больше пациентов и получить лучшую эффективность. Они лучше отвечают при неврологических болезнях, включая ONA и болезни сетчатки, и имеют лучшие иммуномодулирующие, нейротрофические и паракринные свойства по сравнению с другими стволовыми клетками (6, 7).
• Эмбриональные стволовые клетки. Эти клетки можно дифференцировать в определенные типы клеток сетчатки, но их трудно получить, а источник вызывает этические вопросы (7).
• Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC). Это взрослые клетки, перепрограммированные в плюрипотентное состояние, которые затем можно направлять к клеткам сетчатки или нервным клеткам. Их применение остается в первую очередь экспериментальным (7).

После внимательного разбора пользы и риска каждого типа мы решили использовать мезенхимальные стволовые клетки пуповины, изученные наиболее широко, с наименьшим числом сообщенных побочных эффектов.

Кроме источника стволовых клеток есть и несколько путей введения. Клинические исследования терапии стволовыми клетками при ONA и болезнях сетчатки изучали несколько путей, включая (1, 8, 9):

• Внутривенный. В кровь.
• Интратекальный. В спинномозговую жидкость, которая окружает мозг.
• Ретробульбарный. За глазом, там где проходит зрительный нерв.
• Внутриглазной. В глаз.
• Интравитреальный. В стекловидное тело глаза.
• Sub-Tenon. Вокруг глаза.

В Beike мы используем внутривенный и интратекальный пути вместе. Часть пациентов может получить две дополнительные ретробульбарные инъекции, в зависимости от разных факторов. Мы не используем интравитреальное или внутриглазное введение клеток.

В Beike при ONA и болезнях сетчатки мы используем стволовые клетки пуповины, и мезенхимальные из ткани, и кроветворные из крови, отданные здоровыми матерями после обычных родов. Как сказано выше, одновременное введение обоих типов стволовых клеток дает лучшие результаты.

Отдельного срока для лечения стволовыми клетками нет. Как и при многих других неврологических болезнях, мы обычно советуем терапию стволовыми клетками рано после диагноза. Чем раньше начинается вмешательство, тем легче предотвратить дальнейшее повреждение имеющихся клеток и вернуть обычную работу сетчатки или глаза до стойкого повреждения (2, 6). Клиническая польза не гарантирована на 100%, как и при любом вмешательстве. Разговор с нашими специалистами до процедуры очень важен, чтобы лучше понять процедуру и оцененную возможность успеха лечения в вашем случае.

Ни одно лечение не обходится без осложнений, и терапия стволовыми клетками не исключение. Несмотря на новизну, при правильном применении у терапии стволовыми клетками побочные эффекты ограничены. Общие сравнимы с теми, что бывают при обычном переливании крови или пересадке чужого органа (например аллергические реакции, отторжение клеток или лихорадка). В рандомизированных исследованиях мезенхимальных стволовых клеток, введенных в вену, роста смерти, рака, инфекции или тромботических событий не найдено (10). Введение в сам глаз представляет собой другое дело. В исследовании 2023 года один из пяти пациентов потерял зрение из-за отслойки сетчатки (9). Мы не вводим клетки в глаз.

На ответ пациента на терапию стволовыми клетками могут влиять следующие факторы. В Beike мы подходим к каждому из них так, чтобы дать наибольшую эффективность при как можно более безопасной процедуре.

• Доза, то есть число стволовых клеток. В Beike мы вводим оптимальную дозу примерно от 120 до 340 миллионов клеток (в зависимости от веса и возраста) людям с разными болезнями глаз.
• Путь введения. То, как вводят клетки, может влиять на то, куда они попадают в организме и какие ткани могут достичь. Сочетание интратекальной инъекции (через люмбальную пункцию, прямо в спинномозговую жидкость мозга) с обычным внутривенным путем может давать лучший ответ, чем одни внутривенные инъекции (при них стволовые клетки сначала попадают в другие органы, прежде чем дойдут до мозга). Другие местные пути, включая ретробульбарное и интравитреальное введение, тоже изучали (1, 8, 9). Поэтому в Beike мы используем внутривенный и интратекальный пути вместе. У некоторых отобранных пациентов мы можем дополнительно рекомендовать ретробульбарные инъекции, чтобы получить наибольшую эффективность при как можно меньших побочных эффектах или токсичности.
• Тип стволовых клеток. Тип и источник стволовых клеток могут влиять на то, как они ведут себя после лечения. Мы используем стволовые клетки пуповины, которые широко изучены и показали благоприятный профиль безопасности и обнадеживающие клинические результаты при ряде неврологических болезней.
• Срок пересадки стволовых клеток. Как объяснено выше, раннее вмешательство имеет большое значение при болезнях глаз, потому что может оставаться больше жизнеспособных ганглиозных клеток сетчатки. Поэтому мы советуем раннее вмешательство вскоре после диагноза, в зависимости от того, когда появляются симптомы.
• Срок наблюдения. Существенная польза терапии стволовыми клетками у пациентов с болезнями зрительного нерва и сетчатки начинает появляться через недели или месяцы после терапии, а большинство людей достигает полного эффекта примерно в срок от 6 до 12 месяцев после лечения, после чего эффект перестает нарастать (1, 8). В Beike и после выписки мы ведем полную программу наблюдения, которая начинается уже через месяц и идет до одного года после пересадки. У вас есть полный доступ к нашей команде и после того, как вы покинете центр.

Причина ONA зависит от типа атрофии:

• Воспалительная/демиелинизирующая оптическая нейропатия, известная также как неврит зрительного нерва, возникает при таких болезнях, как рассеянный склероз и другие демиелинизирующие или воспалительные болезни (5). Пациенты часто приходят с быстрой потерей зрения на одном глазу, которая может захватывать часть или все поле зрения.
• Ишемическая оптическая нейропатия возникает из-за окклюзии сосудов, питающих зрительный нерв, и может быть при таких болезнях, как васкулит, гигантоклеточный артериит, гранулематоз с полиангиитом и ревматоидный артрит (16). У пациентов с ишемической оптической нейропатией обычно внезапно и без боли возникает потеря зрения, чаще всего в нижней половине поля зрения (16).
• Травматическая оптическая нейропатия возникает из-за прямого или непрямого повреждения зрительного нерва, часто от тупого удара или от происшествий, таких как столкновения автомобилей (14).
• Компрессионная или инфильтративная оптическая нейропатия ведет к разрушению зрительного нерва местно врастающими опухолями, инфекцией и аутоиммунными процессами, такими как саркоидоз (15).
• Наследственная оптическая нейропатия. Генетические болезни, включая наследственную оптическую нейропатию Лебера и доминантную атрофию зрительного нерва, избирательно повреждают ганглиозные клетки сетчатки и их аксоны (3).
• Глаукомная оптическая нейропатия. Глаукома вызывает прогрессирующую потерю ганглиозных клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва и является одной из самых частых причин необратимой потери зрения в мире (4).

ONA диагностируют широким офтальмологическим обследованием, которое может включать:

• Исследование поля зрения. Дефекты поля зрения при оптических нейропатиях могут принимать несколько видов, включая центральные, диффузные, дугообразные и альтитудинальные дефекты (15, 16). Вид дефекта не специфичен ни для одной причины, и почти любой тип дефекта может быть при любой оптической нейропатии. Альтитудинальные дефекты однако чаще бывают при ишемических оптических нейропатиях, а центральные или центроцекальные дефекты часто сопровождают токсические, алиментарные и наследственные оптические нейропатии.
• Электрофизиологическое исследование. Зрительные вызванные потенциалы (VEP) при оптических нейропатиях часто аномальны (5). Хотя VEP не обязателен для диагноза оптической нейропатии, он может быть полезен у пациентов с ранней или субклинической оптической нейропатией, у которых зрачковые реакции могут быть нормальными и на осмотре нет заметных изменений диска.
• Оптическая когерентная томография. OCT представляет собой неинвазивный метод визуализации. Он использует свет низкой когерентности, чтобы пройти в ткань, и камеру, чтобы разобрать отраженное изображение. Круговые сканы вокруг головки зрительного нерва позволяют оценить перипапиллярный слой нервных волокон. Метод широко используют, чтобы оценить структурную потерю и наблюдать пациентов с глаукомой, невритом зрительного нерва, наследственными оптическими нейропатиями и другими болезнями зрительного нерва (1, 3, 4, 5).

Симптомы ONA могут включать размытое зрение и центральные, периферические (например туннельное зрение) или другие локальные дефекты поля зрения (например скотомы). Эти дефекты диагностируют при дальнейшем обследовании названными методами.

Механизмы, которыми стволовые клетки осуществляют регенеративное действие, таковы:

• Секреция нейротрофических факторов. MSC выделяют определенные нейротрофические факторы роста, включая мозговой нейротрофический фактор (BDNF), который может давать нейропротекцию (6).
• Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Введение MSC может иметь противовоспалительный и нейропротективный эффект, который поддерживает уцелевшие ганглиозные клетки сетчатки (6, 7).
• Антиапоптотическое действие. Факторы, которые секретируют MSC, могут помогать снижать программируемую гибель ганглиозных клеток сетчатки в состоянии стресса (6).
• Поддержка местной клеточной среды. Сигнальные молекулы и внеклеточные везикулы из MSC изучают на способность поддерживать выживание нейронов и эндогенные пути восстановления (6, 7, 12).