Исследование лечения стволовыми клетками в офтальмологии (SCOTS): стволовые клетки костного мозга в лечении доминантной атрофии зрительного нерва

Основные положения и результаты:

В статье описаны шесть взрослых с доминантной атрофией зрительного нерва, наследственным заболеванием зрительного нерва, которых лечили собственными клетками костного мозга в рамках исследования Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) в США. Клетки вводили позади глаза, рядом с глазом и внутрь глаза, а остальные вводили в вену.

У пяти из шести пациентов (83,3%) острота зрения после лечения улучшилась, каждый раз на обоих глазах, прирост составил от одной до четырех строк на таблице. Состояние шестого пациента сочли неизменным. В исследовании не было контрольной группы, пациенты и врачи знали, какое лечение проведено, а побочные эффекты в статье систематически не описаны. Оно показывает, что зрение в очень малой группе улучшилось после лечения. Оно не может показать, какая доля этого улучшения вызвана клетками.

Цель:

Сообщить результаты по остроте зрения у пациентов с доминантной атрофией зрительного нерва (также называемой оптической нейропатией Кьера), которых лечили по протоколам SCOTS и SCOTS 2.

Методы:

SCOTS и последующее исследование SCOTS 2 зарегистрированы в Национальных институтах здравоохранения США (NCT01920867 и NCT03011541) и одобрены институциональным наблюдательным советом. Они открытые и нерандомизированные. Группы плацебо или имитации лечения нет. Сравнение проводится с естественным течением болезни, то есть с ожиданием, что зрение при этих состояниях само не улучшается.

Для включения пациенты должны были быть не моложе 18 лет, иметь болезнь зрительного нерва или сетчатки, прогрессирующую или маловероятно улучшающуюся, иметь наилучшую корригированную остроту зрения 20/40 или хуже либо изменения поля зрения, а также быть пригодными по состоянию здоровья для анестезии и операции.

Костный мозг брали из задней части подвздошной кости. Из него в устройстве, одобренном FDA как медицинское изделие класса II, выделяли концентрат костного мозга. Концентрат в среднем содержал 1,2 миллиарда ядросодержащих клеток, включая мезенхимальные стволовые клетки, в объеме от 14 до 15 миллилитров. Клетки были собственными клетками пациента, поэтому иммуносупрессивные препараты не применялись. Все процедуры проводил под анестезией один исследователь в одном хирургическом центре.

Протокол включает три группы лечения:

• Группа 1: ретробульбарная инъекция (позади глаза, 3 мл) и субтеноновая инъекция (рядом с глазом, 1 мл), затем оставшийся концентрат внутривенно.
• Группа 2: то же с дополнительной интравитреальной инъекцией (в гель внутри глаза, 0,05 мл).
• Группа 3: для худшего глаза хирургическое удаление стекловидного тела с последующей инъекцией под сетчатку или в сам зрительный нерв (около 0,1 мл), при этом лучший глаз получал лечение по группе 1 или группе 2.

Одиннадцать из двенадцати глаз в этом отчете получили лечение по группе 2. Один глаз получил лечение по группе 3.

Шесть пациентов, три мужчины и три женщины, были в возрасте от 39 до 62 лет. В статье указано, что генетическое исследование подтвердило диагноз у четырех из них. Там, где статья приводит эти данные, потеря зрения или диагноз насчитывали от 3 до 30 лет. Осмотры глаз требовались через 1, 3, 6 и 12 месяцев, а наблюдение, о котором сообщается для каждого пациента, составляет от 8 до 24 месяцев.

Остроту зрения измеряли по таблицам Снеллена и ETDRS и пересчитывали в logMAR, шкалу, на которой меньшие числа означают лучшее зрение. Значения до и после сравнивали парным t-критерием, при этом каждый глаз учитывали отдельно.

Результаты:

Острота зрения: Улучшение наблюдалось у пяти из шести пациентов (83,3%), причем у каждого из них улучшились оба глаза, то есть 10 из 12 глаз. Прирост в этих десяти глазах составил от одной до четырех строк по Снеллену. Средний logMAR по всем двенадцати глазам изменился с 0,84 до лечения до 0,59 после, то есть примерно на 0,25, что авторы выражают как улучшение на 29,5% (33,3% в глазах, где было улучшение). Изменение было статистически значимым (p ниже 0,001).

Отдельные пациенты:

• Мужчина 62 лет: улучшение с 20/80 и 20/100 до 20/40 на каждом глазу через 18 месяцев.
• Женщина 39 лет: улучшение с 20/60 и 20/80 до 20/40 на каждом глазу через 4 месяца. Через 12 месяцев было 20/50 и 20/40.
• Женщина 54 лет: улучшение с 20/200 и 20/400 до 20/100 и 20/250 через 12 месяцев. Левый глаз лечили по группе 3, и авторы отмечают, что он выиграл немного меньше.
• Женщина 40 лет: улучшение с 20/200 на каждом глазу до 20/100 на каждом глазу через год. Она сообщала о лучшем восприятии цвета и глубины, а результаты исследования поля зрения улучшились между визитами через 3 и 6 месяцев. На обоих глазах отметили возможную легкую эпиретинальную мембрану (тонкий слой рубцовой ткани на сетчатке).
• Мужчина 42 лет: улучшения не было. Его зрение при измерении оказалось чуть хуже, чем накануне лечения, но совпадало с измерениями, которые его собственный окулист записывал в течение нескольких лет, поэтому авторы сочли его состояние неизменным. Клетки, введенные в его глаза, исчезли в течение двух месяцев. Авторы говорят, что обычно они остаются видимыми около четырех месяцев.
• Мужчина 43 лет: улучшение с 20/200 и 20/400 до 20/80 и 20/150 примерно через 4 месяца, через 8 месяцев состояние стабильное.

Безопасность: В аннотации указано, что хирургических осложнений не было. Отдельного раздела о побочных эффектах в статье нет. В описаниях случаев и в обсуждении есть два наблюдения: возможная легкая эпиретинальная мембрана на обоих глазах одного пациента и, у пациента без улучшения, “минимальное снижение зрения на одном глазу”, которое авторы объясняют остатками мутных частиц в стекловидном теле.

В статье есть некоторые несоответствия. В аннотации медианное улучшение указано как 2,125 строки по Снеллену (около 10,6 буквы), а в разделе результатов 2,456 строки (около 12,3 буквы). Несколько значений остроты зрения в таблице отличаются от значений в описаниях случаев.

Выводы:

Авторы заключают, что клетки костного мозга, введенные по протоколам SCOTS, привели к статистически значимому улучшению остроты зрения у пациентов с доминантной атрофией зрительного нерва, сохранявшемуся до 24 месяцев. Они предполагают, что клетки могут помогать, передавая здоровые митохондрии поврежденным нервным клеткам и выделяя защитные вещества, поскольку доминантная атрофия зрительного нерва является болезнью митохондрий. В исследовании они этого не проверяли.

Авторы не перечисляют ограничения. Следующие пункты взяты из самой статьи:

• Было шесть пациентов и не было контрольной группы.
• Ни пациенты, ни врачи не были ослеплены, а острота зрения зависит от усилий пациента.
• Пациент, состояние которого сочли неизменным, показывает, что измерения одних и тех же глаз в двух кабинетах различались примерно на полстроки.
• В статистике каждый глаз учитывали как отдельное наблюдение, хотя два глаза одного человека не независимы.
• Наблюдение различалось у разных пациентов, от 8 до 24 месяцев.
• Те же двое авторов проводят исследование и сообщают его результаты. Они заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Справочная информация:

Доминантная атрофия зрительного нерва является наиболее часто диагностируемой наследственной оптической нейропатией и встречается примерно у 1 из 50 000 человек. Примерно в 60% затронутых семей она вызвана нарушением в гене OPA1, необходимом для нормальной работы митохондрий. Обычно она начинается в раннем детстве с потери четкости и цветового зрения на обоих глазах. По данным статьи, от 13% до 46% пациентов официально признаны слепыми.

Лечение в этом исследовании отличается от терапии стволовыми клетками пуповины двумя способами. Клетки были собственным концентратом костного мозга пациента, смесью типов клеток, которую не выращивали и не характеризовали в лаборатории. И 11 из 12 глаз получили инъекцию в сам глаз, путь, который в других исследованиях вызывал отслойку сетчатки.