Интравитреальные аллогенные мезенхимальные стволовые клетки: нерандомизированное клиническое исследование фазы II при острой неартериитной оптической нейропатии

Основные выводы и результаты:

Опубликовано очень мало должным образом регулируемых клинических исследований мезенхимальных стволовых клеток при болезни зрительного нерва, и это одно из них. Пять пациентов в Испании со свежим «инсультом зрительного нерва» (острая неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия, НА-ПИОН) получили одну инъекцию стволовых клеток донорского костного мозга прямо в глаз, и за ними наблюдали в течение года. Четверо из пяти после этого стали видеть лучше. У одного развилась рубцовая ткань на сетчатке, что привело к отслойке сетчатки, и он потерял все полезное зрение в этом глазу.

Авторы подробно документируют и пользу, и вред. Их опыт указывает на риск, связанный с одним конкретным путем введения. Клетки, помещенные внутрь самого глаза (интравитреальная инъекция), могут слипаться и вызывать рубцевание. При пяти пациентах и отсутствии контрольной группы исследование не может показать, что лечение работает.

Цель:

Оценить безопасность однократной интравитреальной инъекции аллогенных (донорских) мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга (препарат MSV) при острой НА-ПИОН и зафиксировать результаты по зрению в течение 12 месяцев.

Методы:

Это было проспективное нерандомизированное одногрупповое исследование, проведенное в офтальмологическом институте Университета Вальядолида (IOBA), одобренное Испанским агентством по лекарственным средствам и зарегистрированное как EudraCT 2016-003029-40 и NCT03173638. Агентство классифицировало его как фазу II, хотя авторы говорят, что его цель в основном состояла в проверке безопасности.

Подходящими были взрослые в возрасте 50 лет и старше с НА-ПИОН в одном глазу, обратившиеся в течение двух недель после появления симптомов, с как минимум двумя из следующих признаков: внезапная безболезненная потеря зрения в одном глазу, отек диска зрительного нерва и четкий относительный афферентный зрачковый дефект. Исключали людей, у которых были:

• Анализы крови или анамнез, указывающие на гигантоклеточный артериит
• Любая другая причина оптической нейропатии, даже в другом глазу
• Системный васкулит, рассеянный склероз, коллагеновая болезнь или предшествующее лечение рака
• Увеит, глаукома или внутриглазное давление 24 мм рт. ст. и выше в любом глазу
• Другое заболевание сетчатки в пораженном глазу или операция на глазу в предыдущие три месяца

Препарат состоял из мезенхимальных стволовых клеток донорского костного мозга, наращенных в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP). Клетки были положительными по CD105, CD73, CD90 и CD166 не менее чем на 97% и положительными по CD34, CD45, CD14 и HLA-DR не более чем на 1%, при жизнеспособности не менее 93%. Двое из пяти пациентов получили клетки от одного и того же донора.

Процедура: В операционной, под анестезией каплями, 0,05 мл суспензии клеток с концентрацией 1,5 × 10⁶ клеток на мл (примерно 75 000 клеток) вводили иглой 25 G через плоскую часть цилиарного тела. Капли с антибиотиком использовали пять раз в день в течение пяти дней. По датам в таблице статьи инъекции проводили через от 8 до 17 дней после начала симптомов.

За пациентами наблюдали в течение 12 месяцев. Каждый визит включал максимально корригированную остроту зрения (буквы ETDRS), внутриглазное давление, осмотр щелевой лампой и глазного дна, оценку хрусталика, ОКТ слоев нервных волокон и ганглиозных клеток и зрительные вызванные потенциалы. Первичной конечной точкой было отсутствие значимого воспаления внутри глаза через 12 месяцев.

Результаты:

Пять пациентов были в возрасте от 59 до 85 лет. У всех была типичная НА-ПИОН, а исходное зрение составляло от 0 до 25 букв. У двоих ранее была НА-ПИОН в другом глазу. В тексте описаны трое мужчин и две женщины. В таблице самой статьи указаны три женщины и двое мужчин.

Зрение: Буквы ETDRS от исходного уровня до 12 месяцев были следующими.

• Пациент 1: от 17 до 27
• Пациент 2: от 0 до 54 (63 через шесть месяцев)
• Пациент 3: от 24 до 0
• Пациент 4: от 25 до 67 (80 через три и шесть месяцев)
• Пациент 5: от 14 до 57

Большая часть улучшения появилась в первые один-три месяца. Зрение у пациентов 2 и 4 снизилось между шестым и двенадцатым месяцами, что авторы связывают с прогрессированием катаракты.

По электрофизиологии и ОКТ, амплитуда P100 на паттерн-зрительных вызванных потенциалах улучшилась у трех пациентов, а ответ на вспышку улучшился у трех. Слои нервных волокон и ганглиозных клеток истончились у всех пяти по мере спадания отека и развития частичной атрофии зрительного нерва. Авторы лишь предполагают, что истончение после шести месяцев было более мягким, чем в сериях по естественному течению.

Безопасность:

• Ни у одного пациента не развилось острого или хронического воспаления внутри глаза, и внутриглазное давление существенно не менялось.
• Эпиретинальная мембрана возникла у 1 из 5. У пациента 3 между визитами через один и три месяца образовалась мембрана на поверхности сетчатки. Пациент сначала отказался от операции, последовала тракционная отслойка сетчатки, и через год потребовались операция по поводу катаракты и витрэктомия с силиконовым маслом. Большое макулярное отверстие закрыть не удалось. Окончательное зрение составило 0 букв.
• Скопление клеток позади хрусталика возникло у 1 из 5. У пациента 2 вскоре после инъекции образовался агрегат позади хрусталика. Он рассосался за несколько месяцев, но оставил значимую заднюю субкапсулярную катаракту.
• Прогрессирование катаракты отмечено во всех четырех глазах, у которых еще был естественный хрусталик (у пятого пациента уже был искусственный). Авторы пишут, что помутнения хрусталика прогрессировали «с возможной связью с процедурой инъекции».

Выводы:

Авторы заключают, что интравитреально введенные донорские мезенхимальные стволовые клетки хорошо переносились и что соотношение риска и пользы оправдывает более крупное исследование, которое теперь планируется в четырех испанских центрах. Они признают, что исследование было рассчитано на оценку безопасности, а не эффективности, что пять пациентов не позволяют сделать выводов и что НА-ПИОН часто улучшается сама по себе. В Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial около 30% нелеченых пациентов восстановили три и более строки, а около 20% потеряли три и более.

Они называют эпиретинальную мембрану «самым серьезным осложнением» и считают ее вероятно связанной с инъекцией. Для следующего исследования они добавили критерий исключения (стекловидное тело, все еще прикрепленное к сетчатке) и более тщательное наблюдение за поверхностью сетчатки.

Справочная информация:

Сроки: В исследовании заимствовали идею терапевтического окна из медицины инсульта, то есть лечение в течение нескольких дней, пока поврежденные нервные клетки еще можно спасти. Авторы критикуют по этому пункту более ранние сообщения SCOTS о клетках костного мозга при болезни зрительного нерва. Средняя длительность потери зрения там составляла 9,8 года (диапазон от 1 до 35), а несколько путей введения и несвязанные болезни были смешаны. Настоящее исследование не дает информации о давней атрофии зрительного нерва.

О рубцевании: в обсуждении перечислены опубликованные сообщения о том, что интравитреальные мезенхимальные стволовые клетки вызывали эпиретинальные мембраны, пролиферативную витреоретинопатию, отслойку сетчатки, вторичную глаукому и рост новых сосудов. Мезенхимальные стволовые клетки, оставшиеся на поверхности сетчатки, могут превращаться в рубцеобразующие миофибробласты. В более ранней работе этой группы на кроликах введенные клетки собирались над диском зрительного нерва и позади хрусталика, что совпадает с наблюдавшимся у пациента 2. Авторы предполагают, что бесклеточные экзосомы мезенхимальных стволовых клеток могли бы быть безопаснее, потому что они не могут размножаться.

В статье не проверяли внутривенное, интратекальное или ретробульбарное введение, и она не дает доказательств ни за, ни против них.