Клеточные методы лечения травматической оптической нейропатии: последние достижения, проблемы и перспективы

Основные выводы и результаты:

Этот нарративный обзор из Шанхая охватывает клеточные подходы, которые пробовали применять при травматической оптической нейропатии (ТОН), то есть при повреждении зрительного нерва после удара по голове или лицу. Обзор опирается на 189 статей. Почти все данные доклинические и получены в опытах на крысах и мышах, как правило после намеренного раздавливания зрительного нерва. У людей есть только два небольших исследования фазы I.

Для семей важнее всего два исследования с участием людей (в одном использовали мезенхимальные стволовые клетки из пуповины, и по зрению разницы с одной только операцией не выявили), результаты опытов на животных с мезенхимальными стволовыми клетками из пуповины, вартонова студня и плаценты, а также перечень того, что пока неизвестно. Стоит упомянуть одно расхождение. В аннотации сказано, что оба исследования «подтвердили безопасность и возможную пользу» и «сообщили об улучшении остроты зрения». В основном тексте статьи лучшее зрение отмечено лишь в одном из двух исследований, у четырех пациентов и без контрольной группы.

Цель:

Рассмотреть механизмы и животные модели ТОН, обобщить экспериментальные и клинические работы по клеточной терапии и изложить препятствия для клинического применения.

Методы:

Один из авторов искал в PubMed и Web of Science с мая 2024 года по январь 2025 года статьи на английском языке, опубликованные с 2000 по 2025 год. Исследования искали также в ClinicalTrials.gov и в китайском реестре ChiCTR (доступ 21 января 2025 года). Раздел о клеточной терапии опирается на 11 статей о замещении ганглиозных клеток, 13 статей о мезенхимальных стволовых клетках, 5 статей о нейральных стволовых/клетках-предшественниках и 11 статей о продуктах клеток. Формальной оценки качества и объединения данных не проводилось.

Результаты:

Частота ТОН при закрытых черепно-мозговых травмах составляет от 0,5 до 5%, и более чем в 96% случаев она односторонняя. В 71,4% случаев повреждается участок нерва внутри костного зрительного канала. По данным ОКТ слой ганглиозных клеток начинает истончаться в течение 2 недель, а истончение стабилизируется примерно к 20-й неделе, и авторы считают этот период временем, когда следует проводить лечение. Общепринятого стандарта лечения нет. Стероиды, декомпрессионная операция и наблюдение дают противоречивые результаты.

Замещение ганглиозных клеток (исследования на животных): Ганглиозноподобные клетки можно получить из эмбриональных или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток за срок от 7 до 60 дней. После введения в глаза грызунов (от 10 000 до 500 000 клеток) они выживали от 3 недель до 5 месяцев, и часть из них размещалась в слое ганглиозных клеток. В глазах с раздавленным нервом выживаемость была ниже, чем в здоровых, и ни в одном исследовании не показано восстановление связи с мозгом. Названы такие риски, как опухоли из оставшихся стволовых клеток и иммунное отторжение.

Мезенхимальные стволовые клетки (исследования на животных): В таблицу сведены двенадцать исследований, в которых использовали мезенхимальные стволовые клетки из костного мозга, жировой ткани, периодонтальной связки, плаценты, пуповинной крови и вартонова студня.

• Пути введения и дозы на один глаз: интравитреально от 20 000 до 500 000 клеток, субтеноново (рядом с глазом) от 1 до 2 миллионов и перибульбарно 10 миллионов. В единственном внутривенном исследовании ввели 1 миллион мезенхимальных стволовых клеток из плаценты и сообщили о лучшей сохранности аксонов на 28-й день.
• Постоянно отмечается защитный эффект: выживает больше ганглиозных клеток и сильнее регенерация аксонов, в течение от 14 до 240 дней. Самый долгий эффект (240 дней) наблюдали после самой высокой интравитреальной дозы мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга крыс. В этом исследовании регенерировавшие аксоны достигали мозга, но зрительное поведение животных не улучшилось.
• Мезенхимальные стволовые клетки из вартонова студня обеспечили долгосрочное выживание ганглиозных клеток и частичное восстановление синаптической функции на 120-й день. Однако в одном исследовании они привлекали много активированных иммунных клеток, которые нарушали слоистую структуру сетчатки, по-видимому временно.
• Мезенхимальные стволовые клетки из пуповинной крови, выращенные плоским слоем, улучшали зрительные вызванные потенциалы на вспышку. Те же клетки, выращенные в виде сфероидов, не улучшали. Прекондиционирование гипоксией повышало эффективность мезенхимальных стволовых клеток из плаценты.
• Большинство введенных клеток остаются в стекловидном теле от 2 до 18 недель, и лишь немногие попадают в сетчатку. Мезенхимальным стволовым клеткам не требовалось превращаться в нервные клетки, чтобы оказать эффект, и его объясняют секретируемыми факторами (BDNF, CNTF, VEGF) и подавлением воспаления.

В пяти исследованиях на животных использовали нейральные стволовые клетки/клетки-предшественники. При внутривенном введении клетки, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека, примерно вдвое повышали выживаемость ганглиозных клеток, но не улучшали результат теста на зрительное поведение.

Внеклеточные везикулы (исследования на животных): Найдено одиннадцать исследований, срок наблюдения от 10 до 60 дней. Везикулы из мезенхимальных стволовых клеток пуповины, костного мозга и плаценты, из шванновских клеток и других источников улучшали выживаемость ганглиозных клеток. Два исследования везикул мезенхимальных стволовых клеток пуповины не совпали. В первом три дозы по 1 × 10⁹ частиц защищали клетки, но не вызывали регенерации аксонов. Во втором одна доза 3 × 10⁹ улучшила выживаемость, регенерацию аксонов, толщину слоя нервных волокон и паттерн-ЭРГ на 21-й день. Везикулы не способны делиться и вызывают слабый иммунный ответ, но они быстро выводятся из стекловидного тела, и более высокая доза не всегда лучше. Правильные доза, время введения и источник неизвестны.

Два исследования с участием людей:

• Китай, ChiCTR-TRC-14005093 (Li с соавторами, 2021): открытое исследование фазы I с участием 20 пациентов, проведенное с сентября 2014 года по июль 2016 года. Десяти пациентам во время операции по декомпрессии зрительного канала поместили мезенхимальные стволовые клетки из пуповины на желатиновой губке прямо на поврежденный нерв, остальным провели только операцию. За 6 месяцев не было ни системных, ни глазных осложнений, ни нежелательных явлений, связанных с трансплантацией. Восстановление продолжалось около 1 месяца в группе с мезенхимальными стволовыми клетками и около 1 недели в контрольной группе, но существенной разницы в улучшении зрения между группами не было. Обзор называет возможными причинами небольшую выборку и очень низкое исходное зрение.
• Южная Корея, NCT05147701 (Sung с соавторами, 2020): открытое исследование фазы I. Включили пять пациентов, один выбыл из-за сопутствующего повреждения в области фовеа. Четверым ввели мезенхимальные стволовые клетки из плаценты субтеноново. За 12 месяцев не было ни патологического роста клеток, ни опухоли, ни тяжелого воспаления, ни других серьезных событий, а острота зрения улучшилась у всех четырех. Контрольной группы не было.

Выводы:

Авторы считают клеточную терапию ТОН многообещающей, но пока не готовой к клиническому применению. Они призывают к более длительному наблюдению (большинство исследований на животных заканчивается примерно через 30 дней), к испытаниям на приматах до испытаний на людях и к стандартизации доз и путей введения. Регенерировавшие у животных аксоны в основном лишены миелина, что ограничивает функцию. Авторы заявляют, что клеточная терапия «не может исключить риски воспаления после введения клеток» и что вопрос о необходимости иммуносупрессии остается открытым.

Ограничения, которые они перечисляют: учтены только статьи на английском языке, основное внимание уделено периоду с 2018 года по январь 2025 года, база данных по нейральным клеткам-предшественникам скудна.

Справочная информация:

Модель с раздавливанием нерва имеет ограничения как ориентир для клинической практики. В стандартной модели на грызунах около 70% ганглиозных клеток дегенерируют с 3-го по 8-й день, к 14-му дню выживает примерно 20%, к 28-му дню 10%. Большинство исследований проводят лечение сразу после травмы, тогда как пациент может обратиться за лечением через месяцы или годы после травмы. Обзор не приводит данных о пользе при давней травматической атрофии зрительного нерва.

Обзор называет интравитреальный, субтеноновый, внутривенный и перибульбарный пути введения как применяемые в исследованиях ТОН и описывает субтеноновую инъекцию как менее инвазивную и более безопасную для повторного лечения, чем интравитреальная. Интратекальное введение не проверяли ни в одном из рассмотренных исследований ТОН.