Оценка влияния терапии мезенхимальными стволовыми клетками на остроту зрения и толщину слоя нервных волокон сетчатки у пациентов с оптической нейропатией: комплексный систематический обзор и метаанализ

Основные выводы и результаты:

По утверждению авторов, это первый систематический обзор и метаанализ терапии стволовыми клетками у людей с оптической нейропатией (атрофией зрительного нерва любого происхождения). Он объединяет все опубликованные сообщения о людях, которые удалось найти авторам, и отвечает на два вопроса. Первый: изменилась ли острота зрения. Второй: стал ли толще слой нервных волокон сетчатки, то есть слой нервных волокон, образующий зрительный нерв.

Средняя острота зрения улучшилась примерно на 0,25 logMAR (около двух с половиной строк таблицы), а слой нервных волокон не изменился. Доказательная база этого результата слабая. Лечили менее 100 глаз, рандомизированных исследований нет, а собственный анализ чувствительности в статье показывает, что результат по остроте зрения перестает быть статистически значимым, если исключить одно исследование. В статье есть и внутренние противоречия, они перечислены ниже.

Цель:

Оценить с помощью метаанализа опубликованных сообщений изменение остроты зрения (logMAR) и толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) после терапии стволовыми клетками при оптической нейропатии.

Методы:

Авторы из Иранского университета медицинских наук следовали руководству PRISMA и вели поиск в PubMed, Scopus и Google Scholar с момента создания баз до июня 2024 года.

Сообщения включали, если у пациентов был диагноз оптической нейропатии, глаза лечили стволовыми клетками, сообщалось об остроте зрения или толщине RNFL, а статья была опубликована на английском языке. Два исследователя извлекали данные независимо.

Качество оценивали с помощью инструмента Mixed Methods Appraisal Tool. Авторы оценили включенные статьи как среднего качества, отметив, что основные сведения, например число введенных клеток, часто не указывались.

Размером эффекта было среднее изменение от исходного уровня. Каждый глаз считали одним наблюдением, использовали обобщенные оценивающие уравнения, чтобы учесть взаимосвязь глаз внутри одного исследования. В аннотации в качестве программы названа STATA 16. В методах названа SPSS 24. Сравнения с нелечеными глазами не было.

В таблице статьи перечислены восемь сообщений, опубликованных с 2015 по 2023 год:

• Три сообщения группы SCOTS в США (Weiss с соавторами), а именно два описания отдельных пациентов и серия из 10 пациентов (20 глаз) с ишемической оптической нейропатией. Во всех использовали собственный концентрат костного мозга пациента различными сочетаниями ретробульбарного, субтенонового, интравитреального, интраоптического и внутривенного путей, без сообщений о клеточных маркерах.
• Oner с соавторами, 2019: 4 глаза 4 пациентов, мезенхимальные стволовые клетки из жировой ткани, помещенные в супрахориоидальное пространство.
• Limoli с соавторами, 2021: 35 глаз 25 пациентов с прогрессирующей глаукомной оптической нейропатией, стромально-васкулярная фракция жировой ткани, супрахориоидально.
• Kahraman с соавторами, 2020: 29 глаз 23 пациентов, мезенхимальные стволовые клетки из пуповины, супрахориоидально. Причины были разными: внутричерепная гипертензия (6), глаукома (5), травматическая оптическая нейропатия (3), атрофия зрительного нерва после внутричерепного образования (3), отравление метанолом (2), диабетическая атрофия зрительного нерва (2), окклюзия вены сетчатки (1) и ишемическая оптическая нейропатия (1). Это было единственное сообщение, где использовали клетки из пуповины.
• Vilela с соавторами, 2021: 2 пациента с продвинутой открытоугольной глаукомой, собственные мезенхимальные стволовые клетки из костного мозга, интравитреально.
• Pastor с соавторами, 2023: 5 пациентов с острой ишемической оптической нейропатией, мезенхимальные стволовые клетки из донорского костного мозга, интравитреально.

Во всех исследованиях клетки вводили в глаз или рядом с глазом. Ни в одном не проверяли только внутривенное или только интратекальное введение.

Результаты:

Объединенный средний возраст составил 53,2 года (пять статей), около 61% были мужчины. Об остроте зрения сообщали шесть статей, о толщине RNFL четыре. Наблюдение описано как длившееся один год, а в одном исследовании 15 месяцев.

Острота зрения: Средний logMAR изменился с 0,90 (СО 1,23) до лечения до 0,65 (СО 0,78) после, то есть на 0,25, при p ниже 0,001. Более низкий logMAR означает лучшее зрение. Зрение улучшилось в каждом исследовании, кроме двух. Vilela с соавторами улучшения не обнаружили, а в разделе результатов сказано, что в исследовании мезенхимальных стволовых клеток из пуповины Kahraman с соавторами острота зрения ухудшилась.

Слой нервных волокон: Средняя толщина RNFL изменилась с 77,56 мкм (СО 23,02) до 82,55 мкм (СО 15,46), примерно на 5 мкм, при p = 0,240. Изменение не было статистически значимым.

Ни возраст (p = 0,991), ни пол (p = 0,345) не были связаны с изменением остроты зрения, и ни тот, ни другой не были связаны с изменением толщины RNFL.

Анализ чувствительности: Исключение исследований по одному не меняло результата, за одним исключением. Если не учитывать серию SCOTS 2017 года Weiss с соавторами, изменение остроты зрения переставало быть значимым. Таким образом, объединенный результат опирается на одну неконтролируемую серию со смешанными путями введения.

Безопасность: В обсуждении сказано, что во включенных исследованиях не сообщалось о нежелательных явлениях, отторжении или патологическом росте клеток. Сведения в других местах той же статьи этому противоречат. Один пациент в исследовании Vilela был исключен из-за отслойки сетчатки с пролиферативной витреоретинопатией, а во включенном исследовании Pastor сообщалось об эпиретинальной мембране, которая привела к отслойке сетчатки у 1 из 5 пациентов.

В статье есть следующие противоречия:

• В аннотации указано 66 глаз в семи статьях. В тексте результатов сказано, что проанализировано 62 глаза и что лечили 94 глаза 66 пациентов. В таблице перечислено восемь сообщений, тогда как в аннотации подсчитано семь.
• В аннотации для RNFL указано p = 0,174. В таблице результатов указано 0,240 (0,174 является значением p для анализа по возрасту).
• В обсуждении изменение остроты зрения указано как с 0,88 до 0,64. В результатах с 0,90 до 0,65.
• В результатах сказано, что острота зрения в исследовании Kahraman ухудшилась. В обсуждении сказано, что в том же исследовании улучшились острота зрения и поля зрения без изменения RNFL.

Это резюме следует разделу результатов и таблицам.

Выводы:

Авторы заключают, что терапия стволовыми клетками «может улучшать» остроту зрения при оптической нейропатии. Они добавляют, что для выхода на испытания фазы III потребуются значительные усилия, что сначала нужны единые критерии дозирования и строгие руководства и что следует проверить экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток.

Авторы перечисляют следующие ограничения. Исследований было мало, выборки небольшие. Многие участники были юридически слепыми, а у таких пациентов остроту зрения трудно измерить надежно, что повышает риск систематической ошибки. Типы клеток, дозы и пути введения не сравнивали. В большинстве исследований прибор для ОКТ был неизвестен. Поля зрения, ЭРГ и внутриглазное давление не анализировали. Данных о долгосрочной безопасности нет, а иммунные реакции и образование опухолей названы нерешенными вопросами.

Справочная информация:

Острота зрения улучшилась без утолщения слоя нервных волокон. Если бы клетки отращивали волокна зрительного нерва, RNFL должен был бы утолщаться, а этого не произошло. Авторы говорят, что неясно, обусловлено ли улучшение остроты зрения самими клетками напрямую. Они описывают паракринный механизм, при котором мезенхимальные стволовые клетки выделяют факторы роста, противовоспалительные сигналы и везикулы, которые могут помогать уцелевшим нервным клеткам лучше работать. Они отмечают, что у мезенхимальных стволовых клеток низкие показатели миграции и дифференцировки.

Относительно введения в глаз авторы замечают, что интравитреальная инъекция проста, но плохо подходит для клеток, потому что стекловидное тело должно оставаться прозрачным, и предполагают, что секретом мезенхимальных стволовых клеток можно избежать таких осложнений.