Ретроспективный анализ безопасности и эффективности введения стволовых клеток вартонова студня детям со spina bifida. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Это одно из немногих опубликованных исследований лечения стволовыми клетками, проведенного после рождения детям со spina bifida, и с 28 пациентами оно самое крупное из них. Дети и подростки в Польше в возрасте от 1 до 18 лет получали внутривенные вливания донорских мезенхимальных стволовых клеток, выращенных из вартонова студня, мягкой ткани внутри пуповины. Это тот же тканевый источник, что и у мезенхимальных стволовых клеток пуповины, которые используются в Beike, хотя дозы, пути введения и схемы лечения различаются.

В статье сообщается, что из 26 детей с данными наблюдения 21 в чем-то улучшился, чаще всего в контроле мочевого пузыря и кишечника и в мышечной силе, а побочные эффекты были легкими и проходили сами. Однако это ретроспективный обзор лечения, проведенного и оплаченного в обычной практике, без контрольной группы, а результаты оценивал один невролог по простой шкале, которая регистрировала только улучшение. Все 5 детей, у которых улучшения не было, прекратили лечение после одного вливания, поэтому связь между дозой и ответом трудно интерпретировать. Оба автора работают в компании, которая произвела клетки, и эта компания спонсировала исследование. Результаты обнадеживают, но не могут показать, что улучшения вызваны клетками.

Цель:

Описать безопасность и результаты введения мезенхимальных стволовых клеток вартонова студня (WJ-MSC) детям со spina bifida, получавшим лечение в рамках медицинского терапевтического эксперимента, и найти факторы, предсказывающие ответ.

Методы:

Ретроспективный анализ медицинских документов 28 польских пациентов в возрасте от 1 до 18 лет (медиана возраста 4 года), получавших лечение с ноября 2014 года по март 2018 года. Клетки вводил врач в рамках коммерческой процедуры в повседневной клинической практике, а не в запланированном исследовании, и группы сравнения не было. Авторы указывают, что не влияли ни на отбор пациентов, ни на дозу, число доз, путь введения или способ оценки результатов. Этическое одобрение дали Медицинский университет Люблина и Региональная палата врачей и стоматологов в Люблине, а родители дали письменное согласие.

Клетки были донорскими (аллогенными) мезенхимальными стволовыми клетками из вартонова студня пуповин здоровых польских новорожденных, приготовленными и замороженными по правилам надлежащей производственной практики (GMP) в лаборатории Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). Жизнеспособность после размораживания составляла от 91 до 100% (медиана 96%). Большинство клеток использовали на 4-м пассаже или раньше, а 7 партий – после 5-го пассажа.

Каждый ребенок получил от 1 до 5 внутривенных инъекций за один курс с интервалом около двух месяцев. Каждая инъекция содержала 10, 20, 30 или 40 миллионов клеток в зависимости от массы тела, с целью примерно 1 миллион клеток на кг. За курс общая доза составила от 0,9 до 5,0 миллиона клеток на кг (медиана 2,6 миллиона на кг). Один ребенок с очень хорошим ответом через 15 месяцев получил второй курс еще из 2 инъекций.

Один и тот же невролог, она же исследователь, осматривала каждого ребенка в день каждого вливания. Она оценивала качество жизни и самообслуживание (способность заботиться о себе в повседневной жизни) по шестибалльной шкале от 0 (нет улучшения) до 5 (отличное улучшение), каждый раз в сравнении с предыдущим визитом. Она также отмечала улучшение, ухудшение или отсутствие изменений в 17 областях функционирования. По 5 детям PBKM собрал отзывы родителей и специалистов по реабилитации и сравнил их с ее оценками. Изменения в 17 областях проверяли критерием знаков, который, по словам авторов, имеет низкую статистическую мощность, а возможные предикторы ответа проверяли несколькими корреляционными тестами и тестами хи-квадрат.

Результаты:

Данные наблюдения были у 26 из 28 детей (в возрасте от 1 до 15 лет, медиана 4).

• В целом: У 21 из 26 детей (81%) отмечено некоторое улучшение состояния здоровья.
• Качество жизни: У 21 ребенка (81%) балл качества жизни вырос, с медианным приростом 2 балла среди них.
• Самообслуживание: У 10 детей (38%) самообслуживание немного улучшилось, с медианным приростом 1 балл. Все 10 получили не менее 3 вливаний.
• Группы ответа: 10 детей улучшились и по качеству жизни, и по самообслуживанию, 11 – только по качеству жизни, а 5 – ни по одному. Все 5 не ответивших получили только одно вливание. Из 8 детей без улучшения после первого вливания 5 не продолжили лечение.
• Области функционирования: Улучшение отмечено в 12 из 17 областей. В пяти оно достигло значимости по критерию знаков: контроль мочеиспускания и дефекации (11 детей, 42%), мышечная сила (9, 35%), когнитивная функция (8, 31%), мышечный тонус (6, 23%) и развитие крупной моторики (6, 23%). Глубокая и поверхностная чувствительность улучшились у 4 детей каждая, а коммуникация – у 5, но эти изменения не были значимыми. Улучшения не отмечено в мелкой моторике, органах чувств, кровообращении, эмоциях и вовлеченности.
• Мнение родителей: У 5 детей с отзывами родителей родители, как правило, видели больше улучшений, чем исследователь.
• Предикторы ответа: Возраст, размер разовой дозы и масса тела не были связаны со средним улучшением качества жизни. С ним была связана общая доза клеток на кг за курс (корреляция 0,54, p = 0,005, она объясняла около 23% вариации). У детей, получивших не менее 2,6 миллиона клеток на кг, скачки качества жизни были больше. Результаты по первому вливанию были неоднозначными: хороший ранний ответ был связан с лучшим общим ответом, но если исключить первый визит, дети без раннего ответа позже не показывали худших результатов.
• Безопасность: Исследователь не видела реакций во время вливаний или вскоре после них. Родители сообщили о нарушениях в последующие дни у 3 детей: эмоциональная чувствительность (3), повышение температуры (2), а также единичные сообщения о головной боли, тошноте, рвоте, мышечной боли, сонливости, снижении аппетита, пониженной температуре, повышенном артериальном давлении и инфекциях. Их связь с клетками была неясна. Все они были легкими и временными, прошли без лечения и не были связаны с дозой.

Выводы:

В аннотации авторы утверждают, что введение WJ-MSC безопасно и эффективно и улучшает двигательную функцию, контроль мочевого пузыря и кишечника, когнитивную функцию и качество жизни у детей со spina bifida. Раздел выводов осторожнее: в нем сказано, что внутривенные WJ-MSC «по-видимому» безопасны и эффективны «по крайней мере у некоторых детей», что ответ различается и что нужны крупные рандомизированные исследования с надлежащими шкалами. Авторы предлагают минимум 2,6 миллиона клеток на кг за курс, прежде чем судить об эффекте.

Авторы сами перечисляют много ограничений: нет контрольной группы, ретроспективный дизайн, нерегулярный график визитов, другие виды терапии в то же время (физиотерапия, образовательная терапия и терапия с животными), нет долгосрочного наблюдения, приблизительные дозы и использование простой шкалы вместо стандартных инструментов, таких как GMFM или PedsQL. Кроме того, шкала оценки могла регистрировать только улучшение, единственный оценщик знал, что каждый ребенок получает лечение, а внешние мнения были собраны только по 5 детям. Связь с дозой трудно отделить от числа вливаний, потому что каждое вливание добавляло около 1 миллиона клеток на кг, а семьи, чьи дети не улучшились рано, чаще прекращали лечение. Авторы сами называют это альтернативным объяснением. Побочные эффекты регистрировались через родителей лишь у немногих детей, поэтому легкие явления у остальных могли остаться незамеченными. Маленькие дети также улучшаются с ростом и при постоянном уходе, поэтому некоторые изменения ожидались бы и без всякого клеточного лечения.

Дополнительная информация:

Исследование спонсировала Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), Варшава, частный банк пуповинной крови и тканей, и оба автора являются сотрудниками ее медицинского отдела. Клетки были произведены в лаборатории компании, а ткань пуповины была собрана в рамках ее коммерческих услуг. Вливания оплачивали родители, фонд или ассоциация, и стоимость росла с дозой. Отбор пациентов, наблюдение во время лечения и контрольные осмотры приписаны детскому неврологу Медицинского университета Люблина.

Авторы называют лечение медицинским терапевтическим экспериментом. По польскому законодательству это позволяет врачу применить новое или частично проверенное лечение у отдельного пациента, когда стандартные методы помогли недостаточно, вне формального клинического исследования.

Более позднее исследование из Вьетнама (Nguyen и соавторы, 2023), в котором 11 детей получили собственные мононуклеарные клетки костного мозга в спинномозговую жидкость, ссылается на это исследование как на более раннее свидетельство того, что клеточная терапия при spina bifida безопасна и может улучшить двигательную функцию и функцию мочевого пузыря и кишечника. Ни одно из этих исследований не было контролируемым.