Клинические данные о мезенхимальных стромальных клетках при церебральном параличе: обзор области с метаанализом эффективности по крупной моторике. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Этот обзор собирает все, что публично известно о лечении церебрального паралича мезенхимальными стромальными клетками (МСК): опубликованные работы, зарегистрированные исследования и заявленные программы расширенного доступа (лечения из сострадания). Он важен для семей, потому что самым распространенным в мире способом такого лечения оказались МСК из ткани пуповины, которые вводили интратекально или внутривенно и обычно не один раз.

Основные результаты благоприятны. В шести контролируемых исследованиях МСК улучшили крупную моторику с большой величиной эффекта, и о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Авторы во главе с Научно-исследовательским институтом Cerebral Palsy Alliance в Сиднее называют и слабые стороны. Исследования сильно расходятся между собой, а два из пяти оцененных исследований имели высокий риск систематической ошибки. Ни одного исследования фазы 3 не опубликовано, и почти треть пациентов получила клетки вне исследований.

Цель:

Описать, кого лечили МСК при церебральном параличе, какими клетками, каким путем введения и в какой дозе и в каких исследованиях, а также оценить влияние на крупную моторику с помощью метаанализа контролируемых исследований.

Методы:

Авторы провели обзор области по руководству PRISMA-ScR с опубликованным протоколом. Поиск в MEDLINE, Cochrane Central и Embase выполнили 20 мая 2024 года, а в двенадцати реестрах клинических исследований и серой литературе до 13 февраля 2025 года.

В обзор включали любую опубликованную клиническую работу или зарегистрированное исследование любой фазы и на любом языке, в которых МСК из любого источника вводили для лечения церебрального паралича. Подходили также тезисы конференций и зарегистрированные программы расширенного доступа. Исключались продукты секретома, например внеклеточные везикулы, смешанные клеточные продукты, а также клетки пуповинной крови или костного мозга без наращивания или обогащения МСК.

Для метаанализа контролируемые исследования, в которых сообщался любой вариант шкалы GMFM (Gross Motor Function Measure, оценка крупной моторики), объединяли в RevMan 5.4 с моделью случайных эффектов и стандартизированной разностью средних (SMD). Риск систематической ошибки независимо оценивали два автора по инструменту Cochrane RoB 2.

Результаты:

Всего в обзор вошли 30 опубликованных работ и 10 зарегистрированных исследований с 1292 людьми с церебральным параличом в возрасте от 6 месяцев до 45 лет. Это 16 описаний случаев или серий случаев, 8 исследований фазы 1, 12 исследований фазы 2, 2 исследования фазы 3 (оба зарегистрированы как завершенные, ни одно не опубликовано) и 1 программа расширенного доступа.

• 31% всех участников (401 человек) лечили в рамках лечения из сострадания или расширенного доступа, и это самая большая доля. На исследования фазы 2 пришлось 27%.
• Большинство клеток были аллогенными (донорскими), чаще всего из ткани пуповины (75%, согласно аннотации). У 21,9% участников источник клеток не указан.
• Чаще всего клетки вводили интратекально (40%) и внутривенно (38%), затем обоими путями вместе. Всего использовали 11 путей введения или их сочетаний, в том числе введение в мозг или его желудочки примерно у 5% участников.
• 72% участников получили две дозы или больше, от 2 до 32 введений. 69% получили фиксированную дозу независимо от массы тела, в десяти исследованиях данных о дозе нет, а в одном вводили до 750 миллионов клеток за 8 процедур четырьмя путями. Тяжесть и тип церебрального паралича часто не указывались.

Влияние на крупную моторику: рассмотрели восемь контролируемых исследований, пригодные данные были в шести. По сравнению с контролем:

• 1 месяц: эффекта нет (SMD 0,00, 95% ДИ от -0,65 до 0,66, p = 1,00; только два исследования)
• 3 месяца: SMD 1,05 (от 0,19 до 1,92, p = 0,02)
• 6 месяцев: SMD 0,97 (от 0,30 до 1,64, p = 0,005)
• 12 месяцев: SMD 0,99 (от 0,30 до 1,67, p = 0,005)

По общепринятой шкале Коэна это большие эффекты. Неоднородность везде была значительной (I² от 64% до 90%). Это значит, что отдельные исследования дали довольно разные результаты.

Подгруппы: через 12 месяцев не было значимой разницы между одной дозой и несколькими (p = 0,38) или между интратекальным и внутривенным введением (p = 0,47). Через 3 месяца не было значимой разницы между МСК костного мозга и МСК ткани пуповины (p = 0,33). Такая группировка исследований устранила остаточную неоднородность, поэтому авторы считают схему, путь введения и источник клеток правдоподобными причинами расхождений, но не могут сказать, какой вариант лучше. Исследование с самым большим эффектом было и тем, где вводили больше всего доз (восемь). Данных для анализа возраста, тяжести или дозы клеток было слишком мало.

Риск систематической ошибки: из пяти оцененных исследований одно вызвало некоторые сомнения, а два имели высокий риск (в одном избирательное представление результатов, в другом отклонения от запланированного вмешательства).

Безопасность: ни одно исследование, сообщавшее о безопасности, не описало серьезных нежелательных явлений. Однако в 7 из 30 опубликованных работ сведений о безопасности или побочных эффектах не было совсем.

• После внутривенного введения МСК: повышение температуры, диарея, рвота и одышка, в основном легкие и кратковременные реакции на вливание.
• После интратекального введения МСК: повышение температуры, раздражительность, головная боль, боль в пояснице, рвота, тошнота и менингизм, что согласуется с изменениями давления спинномозговой жидкости.
• Все явления поддавались лечению и проходили за несколько дней. В единственном исследовании, где это проверяли, у двух участников без каких-либо симптомов появились донор-специфические антитела к HLA класса I.

Выводы:

МСК, по-видимому, безопасны и улучшают баллы GMFM с большим суммарным эффектом, но разнообразие продуктов, доз, путей введения и схем затрудняет объединение данных. Авторы призывают к прямым сравнительным исследованиям, к исследованиям поздних фаз с достаточной статистической мощностью и общими показателями, а также к обмену данными по каждому ребенку. Тогда метаанализ индивидуальных данных участников, подобный проведенному для пуповинной крови, сможет определить лучший источник, путь введения, дозу и тех, кто отвечает на лечение.

В качестве ограничений авторы указывают, что записи в реестрах, описания случаев и данные расширенного доступа являются доказательствами более низкого качества и что пропуски данных были повсеместны. Наблюдение редко длилось дольше 12-24 месяцев, поэтому долгосрочных результатов нет. Это особенно важный пробел для маленьких детей, которые еще не достигли своего двигательного потенциала. Объединяли только показатели крупной моторики.

Дополнительная информация:

Считается, что МСК действуют через противовоспалительные и иммуномодулирующие сигналы. Превращения МСК в клетки мозга от них не ждут. Клетки, введенные в вену, не проходят гематоэнцефалический барьер в заметном количестве. Они задерживаются в легких и быстро удаляются макрофагами, и лабораторные работы указывают, что это удаление необходимо для их действия.

О сравнении с пуповинной кровью: более раннее исследование фазы 2 (Sun и соавторы, 2022) предположило, что пуповинная кровь может давать более сильный и более ранний эффект, чем МСК ткани пуповины, хотя статистической мощности для такого сравнения у него не было. Авторы считают, что их объединенный результат оставляет МСК в числе перспективных вариантов, и добавляют, что МСК не требуют подбора донора и позволяют повторное введение.

Авторов удивляет, что лечение перешло в программы расширенного доступа, хотя ни один продукт или схема МСК не дошли до фазы 3. Отчасти они объясняют это отсутствием коммерческого интереса. Они пишут, что люди с церебральным параличом не должны в долгосрочной перспективе зависеть от лечения из сострадания. По их мнению, приоритетом остаются исследования, которые полностью установят безопасность и эффективность.