Лечение детей с церебральным параличом пуповинной кровью: метаанализ индивидуальных данных участников. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

На сегодняшний день эта работа является самым строгим объединенным анализом лечения церебрального паралича пуповинной кровью (ПК). Вместо того чтобы объединять средние значения из каждой статьи, авторы получили исходные данные по каждому ребенку от команд исходных исследований в США, Южной Корее, Иране и Австралии и заново проанализировали их в одной модели. Данные такого уровня позволили изучить влияние дозы клеток и возраста и определить, какие дети отвечают на лечение. Ни одно отдельное исследование не могло ответить на эти вопросы.

Пуповинная кровь улучшила крупную моторику сильнее, чем контрольное лечение, примерно на 1,4 балла по GMFM-66 через 6 и 12 месяцев. Эффект умеренный. Он был сосредоточен у детей младшего возраста с более легким церебральным параличом, получивших более высокие дозы клеток. У детей с уровнями IV и V по GMFCS значимого эффекта не обнаружили ни при одной дозе.

Цель:

Определить влияние ПК на крупную моторику (GMFM-66) через 1, 3, 6 и 12 месяцев, выяснить, меняет ли этот эффект доза клеток, какие дети отвечают на лечение и насколько безопасна ПК по сравнению с контролем.

Методы:

Авторы провели систематический обзор и одноэтапный метаанализ индивидуальных данных участников, заранее зарегистрированный (PROSPERO CRD42021259527). Поиск в базах данных и ClinicalTrials.gov выполнили 9 мая 2024 года.

Подходило любое клиническое исследование на английском языке, контролируемое или нет, в котором людям с церебральным параличом любого возраста вводили собственную (аутологичную) или донорскую (аллогенную) ПК любым путем и собирали баллы GMFM-66 в начале и при последующих осмотрах. Одновременное применение эритропоэтина (ЭПО) допускалось.

Из 13 подходящих исследований исходные данные пришли из 11 (7 контролируемых исследований и 4 одногрупповых, одно неопубликованное), всего 498 записей о 447 детях. Команды двух небольших одногрупповых исследований (26 детей) не ответили.

Основной анализ сравнивал 170 детей, получивших только ПК, со 171 ребенком из контрольных групп. Детей, получивших ЭПО, анализировали отдельно, а детей, получивших больше одной дозы ПК, исключили. Модели скорректировали на исходный балл GMFM-66 и на различия между исследованиями.

Средний возраст составил 54,6 месяца (от 8 месяцев до 18,9 года). Мальчиков было 60%. У 90% детей был спастический церебральный паралич, у 85% двусторонний, и 52% относились к уровню IV или V по GMFCS.

Лечение: 84% пуповинной крови были аллогенными, и 86% из них получены от неродственного донора. Полное совпадение по HLA было только у 26% получателей донорской крови. Во всех исследованиях, кроме одного, клетки вводили внутривенно. Исключением было иранское исследование с 72 детьми, где вводили интратекально 5 × 10⁶ мононуклеарных клеток на кг. Средняя внутривенная доза составила около 56 × 10⁶ общих ядерных клеток (TNC) на кг, от 9,7 до 210,3 × 10⁶ после восполнения недостающих значений. Анализ дозы охватывал только получателей внутривенного введения.

Из 7 рандомизированных исследований 4 оценили как имеющие низкий риск систематической ошибки, 1 вызвало некоторые сомнения и 2 имели высокий риск. Признаков систематической ошибки публикации не нашли.

Результаты:

По сравнению с контролем балл GMFM-66 после ПК был выше:

• на 1,36 балла через 6 месяцев (95% ДИ от 0,41 до 2,32, p = 0,005)
• на 1,42 балла через 12 месяцев (95% ДИ от 0,31 до 2,52, p = 0,012)
• значимой разницы не было через 1 месяц (p = 0,97) и 3 месяца (p = 0,26)

Результаты были похожими, когда добавляли детей, получивших ЭПО (1,18 и 1,23 балла), когда исключали одногрупповые исследования и когда исключали неопубликованное исследование. Авторы считают задержку эффекта согласующейся с лечением, которое действует через подавление воспаления и поддержку восстановления, а затем терапия должна превратить это в навыки.

Доза: эффект рос с числом введенных клеток, значимо через 3 месяца (p меньше 0,001) и 12 месяцев (p = 0,047). Через 3, 6 и 12 месяцев средний эффект был близок к нулю или ниже нуля при дозах меньше примерно 50 × 10⁶ TNC на кг.

Тяжесть: эффект был значимо больше при уровнях I-III по GMFCS, чем при уровнях IV-V, через 3 месяца (p = 0,003), 6 месяцев (p = 0,047) и 12 месяцев (p меньше 0,001), и это сохранялось после поправки на возраст. В более легкой группе более высокие дозы давали больший прирост. В группе GMFCS IV-V значимого эффекта не обнаружили ни при одной дозе.

После поправки на тяжесть дети младшего возраста лучше отвечали на лечение через 6 месяцев (p = 0,035) и 12 месяцев (p = 0,024). Авторы описывают тех, кто лучше всего отвечал, как детей младше примерно 5 лет. Ответ не зависел от причины или типа церебрального паралича, а кажущееся преимущество детей, родившихся близко к сроку, исчезло после поправки на тяжесть.

Неродственная донорская пуповинная кровь, по-видимому, работала лучше собственной, но получатели донорской крови получили больше чем вдвое большую дозу (в среднем 71,3 против 31,1 × 10⁶ TNC на кг). После поправки на дозу разница перестала быть значимой. Несовпадение по HLA тоже не дало значимой разницы, хотя доверительные интервалы были широкими.

Безопасность: во всех 13 исследованиях было 924 нежелательных явления и 87 серьезных нежелательных явлений. Серьезные явления возникали с похожей частотой при ПК (52 явления у 324 участников, 16,0%) и без нее (35 у 272, 12,9%). Только одно серьезное явление сочли определенно связанным с ПК. Это была поддающаяся лечению реакция на криопротектор во время вливания с отеком и покраснением вокруг одного глаза. Записали также не меньше пяти более легких реакций на вливание (крапивница, повышение температуры, кашель, тошнота).

Выводы:

ПК безопасна и улучшает крупную моторику у части детей с церебральным параличом, причем эффект больше при более высоких дозах и у детей младшего возраста с более легкими нарушениями. По опубликованным порогам клинически значимого изменения GMFM-66 авторы оценивают прирост как средний или большой, особенно в подгруппах, ответивших на лечение.

Авторы перечисляют несколько ограничений. Исследования сильно различались по участникам, продуктам и срокам, что ослабило анализ подгрупп. Реабилитацию, которую получал каждый ребенок, учесть не удалось, поэтому вклад терапии нельзя отделить от вклада клеток. Данные о причине поражения были непоследовательными. Часть исследований имела высокий риск систематической ошибки, а в одногрупповых данных есть риск принять обычное развитие за эффект лечения. Анализировать удалось только крупную моторику. Авторы призывают провести хорошо спланированное исследование фазы 3.

Несколько авторов сообщают о финансовых интересах, в том числе о роялти от компаний, работающих с пуповинной кровью, и о патентах на применение ПК при церебральном параличе. Само исследование не финансировалось.

Дополнительная информация:

Считается, что пуповинная кровь действует через сигналы. Замещения клеток мозга от нее не ждут. В обсуждении поднимаются еще два вопроса, важных для планирования лечения. Во-первых, дети с более легким церебральным параличом достигают около 90% своего двигательного потенциала до 5 лет, и это одна из причин, почему более раннее лечение может быть эффективнее. Во-вторых, авторы предлагают изучить дозы выше 150 × 10⁶ TNC на кг, хотя для этого может понадобиться пуповинная кровь от нескольких доноров. Они предупреждают, что повторный контакт с разными донорами несет теоретический риск сенсибилизации иммунной системы, что понадобится долгосрочное наблюдение (в том числе за антителами к HLA) и что повторное введение еще предстоит проверить в качественных исследованиях.