Деромиоцел, клеточная терапия на основе клеток сердца, при продвинутой мышечной дистрофии Дюшенна (HOPE-3): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Основные выводы и результаты:

Описанное здесь исследование является самым крупным и самым строгим из завершенных к настоящему времени испытаний клеточной терапии при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). В него включили 106 мальчиков и юношей в 20 больницах США, оно было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым. Препарат деромиоцел (ранее CAP-1002) состоит из клеток, полученных из кардиосфер, выращенных из донорских сердец человека. Деромиоцел не является продуктом на основе мезенхимальных стволовых клеток и не применяется в нашей клинике, поэтому его результаты нельзя переносить на другие типы клеток.

Исследование достигло первичной конечной точки. Функция руки снижалась медленнее на деромиоцеле, чем на плацебо, в течение 12 месяцев. Ключевая конечная точка по сердцу не достигла статистической значимости. Лечение не восстанавливает утраченную функцию и не замещает дистрофин. Производитель, Capricor Therapeutics, финансировал исследование и участвовал в анализе и написании статьи.

Цель:

Проверить, замедляет ли внутривенное введение деромиоцела каждые 3 месяца в течение года потерю функции руки и сердца при продвинутой МДД, и подтвердить результаты гораздо меньшего исследования HOPE-2.

Методы:

В исследование включали лиц мужского пола в возрасте 10 лет и старше с генетически подтвержденной МДД с любым типом мутации. Они либо не могли ходить, либо были «поздними ходячими» (более 10 секунд на то, чтобы пройти или пробежать 10 метров), получали стабильную терапию кортикостероидами и имели исходный балл по шкале Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) от 2 до 6 и общий балл 40 или ниже (норма 42). Критериями исключения были фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 35% или ниже, форсированная жизненная емкость легких ниже 30% от должной или тяжелые контрактуры локтя. Из 139 прошедших скрининг рандомизированы были 106: 54 в группу деромиоцела и 52 в группу плацебо. Медианный возраст составил 15 лет (диапазон от 10 до 22). Лишь 16 человек (15%) еще могли ходить. Около четверти также принимали препараты для пропуска экзонов.

Донорские сердца, пригодные для трансплантации, но не использованные, поступали из организаций по заготовке органов (доноры в возрасте от 22 до 50 лет, оба пола). Фрагменты ткани культивировали до образования клеточных скоплений, называемых кардиосферами, затем наращивали в течение пяти пассажей. Каждую партию проверяли на жизнеспособность, идентичность, чистоту, стерильность и активность.

Участники получали 150 миллионов клеток или внешне идентичное плацебо путем амбулаторной внутривенной инфузии в первый день и затем каждые 3 месяца в течение 12 месяцев. Поскольку предыдущие исследования вызывали реакции аллергического типа, всем проводили предварительную подготовку высокими дозами пероральных кортикостероидов и антигистаминными препаратами H1 и H2.

Первичной конечной точкой было процентное изменение общего балла PUL 2.0 через 12 месяцев. Ключевой вторичной конечной точкой было изменение ФВЛЖ по данным МРТ сердца, которые централизованно оценивали слепые эксперты. Другие конечные точки включали среднюю (локтевую) часть PUL, рубцевание сердца по данным МРТ и оцениваемый по видеозаписи тест на съедание десяти кусочков пищи.

Изменение первичного анализа: Первичный анализ изменили на позднем этапе. В июле 2025 года FDA отказало в одобрении деромиоцела только на основании данных HOPE-2. После встречи с FDA версия протокола 9.0 (сентябрь 2025 года) подтвердила общий балл PUL 2.0 как первичную конечную точку и заменила анализ абсолютного изменения на анализ процентного изменения от исходного уровня. Последняя инфузия была проведена в июне 2025 года. Слепой код базы данных был снят 25 ноября 2025 года, после окончательного утверждения статистического плана. Таким образом, изменение внесли до того, как кто-либо увидел результаты без маскировки, хотя введение препарата уже закончилось.

Результаты:

Функция руки (первичная конечная точка, достигнута): Разница в процентном изменении общего балла PUL 2.0 составила 4,55 процентного пункта в пользу деромиоцела (95% ДИ от 0,47 до 8,63; p = 0,029). В абсолютных величинах это соответствует преимуществу в 1,2 балла по 42-балльной шкале. Группа плацебо потеряла 2,72 балла за год, что соответствует опубликованным данным о естественном течении болезни. Авторы описывают результат как замедление снижения примерно на 54%. Заранее заданный анализ чувствительности с использованием абсолютного изменения, то есть исходного метода, дал p = 0,0503, лишь немного не дотянув до обычного порога.

Для функции на уровне локтя разница по средней части PUL составила 8,12 процентного пункта (p = 0,008), что равно 1,0 балла. Оцениваемый по видеозаписи тест на прием пищи также был в пользу деромиоцела (номинальное p = 0,0176).

Функция сердца (ключевая вторичная конечная точка, не достигнута): Пригодные для анализа снимки МРТ в обеих временных точках были лишь у 83 из 106. Ранговая разница в изменении ФВЛЖ составила 9,51 (95% ДИ от -1,64 до 20,65; p = 0,0935), абсолютная разница 1,92 процентного пункта. Поскольку эта конечная точка не достигнута, авторы указывают, что все p-значения после нее в последовательности проверки являются номинальными и только описательными. Следующие результаты подпадают под это ограничение:

• Мальчики с уже существующей кардиомиопатией (64 из 83): изменение ФВЛЖ составило +0,45 на деромиоцеле против -2,33 на плацебо (номинальное p = 0,0165).
• Рубцевание сердца измерили лишь у 22 участников с парными снимками. Разница составила -3,01 пораженного сегмента сердца (p = 0,022). Доля рубца в сердечной мышце значимости не достигла (p = 0,0645).
• Разницы по объемам сердца, комплексному кардиологическому тесту, тропонину и КФК-МВ не было.

Исходная ФВЛЖ была неодинаковой: 54,4% на деромиоцеле против 59,6% на плацебо.

Безопасность: Препарат получили 105 участников, зарегистрировано 594 нежелательных явления, 98% из них легкие или умеренные. Смертей не было.

• Любое нежелательное явление: 50 из 53 (94,3%) на деромиоцеле, 43 из 52 (82,7%) на плацебо.
• Реакции гиперчувствительности: 22 из 53 (41,5%, 55 явлений) на деромиоцеле против 8 из 52 (15,4%, 18 явлений) на плацебо, несмотря на предварительную подготовку.
• События, признанные связанными с препаратом или инфузией: 44 (83,0%) против 19 (36,5%).
• Наиболее частые: головная боль 35,2%, кашель 15,2%, лихорадка 14,3%, тошнота 12,4%, тахикардия 12,4%, в основном проходили в течение от 24 до 48 часов.
• Серьезные нежелательные явления: 1 на деромиоцеле, 5 на плацебо. Степени 3 и выше: у 1 участника против 3.
• Два серьезных события были связаны с лечением: умеренная реакция на инфузию на деромиоцеле (мальчик продолжил лечение без рецидива) и анафилактическая реакция 4-й степени у получавшего плацебо, потребовавшая адреналина, предположительно из-за ингредиента, присутствующего в обоих препаратах.

Выводы:

Авторы заключают, что деромиоцел замедляет прогрессирование МДД при благоприятном профиле безопасности. Они отмечают, что реакции легкой и умеренной степени означают необходимость вводить препарат под медицинским наблюдением в инфузионном центре.

Ограничения, которые они перечисляют: скромная выборка, 12 месяцев наблюдения, большой разброс между пациентами, больше медленно прогрессирующих пациентов на плацебо (5 против 1), неодинаковая исходная функция сердца и снимки МРТ, потерянные из-за плохого качества изображения. Результаты, о которых сообщали сами пациенты, пока не опубликованы, а наименьшее клинически значимое процентное изменение PUL 2.0 не установлено. Для оценки устойчивости эффекта, долгосрочной безопасности и влияния на выживаемость нужно более длительное наблюдение.

Справочная информация:

Клетки, полученные из кардиосфер, выживают после инфузии лишь от 1 до 2 недель. Они не превращаются в мышцу и не поставляют дистрофин. Предполагаемый механизм состоит в высвобождении внеклеточных везикул, несущих сигналы РНК, которые уводят макрофаги и фибробласты от воспаления и рубцевания.

Разница в 1,2 балла по 42-балльной шкале невелика в абсолютном выражении. Авторы утверждают, что она клинически значима, потому что один балл на уровне локтя может решить, сможет ли мальчик по-прежнему кормить себя сам, а эту способность родители ставят выше всего. Результаты по сердцу обнадеживают, но по собственным статистическим правилам исследования остаются неподтвержденными.