Оценка безопасности и эффективности трансплантации стволовых и стромальных клеток у детей с церебральным параличом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Этот метаанализ Керманшахского университета медицинских наук (Иран) объединяет 13 рандомизированных контролируемых исследований всех типов клеток, которые проверяли у детей с церебральным параличом. Результаты в нем приводятся отдельно по пути введения (интратекальное против внутривенного) и по типу клеток (мезенхимальные стволовые клетки против пуповинной крови). Именно этим клиники отличаются друг от друга.

Объединенный результат говорит в пользу клеточной терапии: умеренное улучшение крупной моторики к 6-12 месяцам и не больше случаев повышения температуры, рвоты или раздражительности, чем в контроле. Обзор требует большей осторожности, чем метаанализ индивидуальных данных участников, краткое изложение которого есть на этом сайте. Низкой неоднородности удалось достичь только после исключения трех исследований из анализа. Каждая подгруппа опирается на очень небольшое число исследований, а часть изложения трудно понять. Эти проблемы описаны ниже.

Цель:

Оценить эффективность (по шкале крупной моторики GMFM) и безопасность (по нежелательным явлениям) терапии стволовыми или стромальными клетками у детей с церебральным параличом.

Методы:

Авторы провели систематический обзор и метаанализ, зарегистрированный в PROSPERO (CRD42024588170). Поиск в PubMed, Web of Science, Scopus и Embase выполнили до 23 августа 2024 года. Риск систематической ошибки оценивали по инструменту Cochrane RoB 2.

Включали рандомизированные контролируемые исследования у людей с церебральным параличом, в которых вводили клетки и сообщали результаты GMFM.

Обзор исключал нерандомизированные и наблюдательные исследования, обзоры, работы на животных и лабораторные работы, исследования без данных GMFM и исследования, полный текст которых авторы не смогли получить. Из 1064 записей включили 13 исследований. Четырнадцать исследований отбросили из-за отсутствия данных контрольной группы или недоступного полного текста. Для обзора такого объема это существенный пробел.

Результаты GMFM объединяли как стандартизированную разность средних (SMD) по модели случайных эффектов. Нежелательные явления объединяли как отношение рисков (RR) по модели фиксированных эффектов. Подгруппы выделяли по сроку наблюдения, типу клеток и пути введения. Поскольку неоднородность была очень высокой, авторы провели анализ чувствительности. Все опубликованные лесовидные диаграммы и результаты по подгруппам отражают данные после этого анализа чувствительности.

Результаты:

Из 13 исследований пять проведены в Китае, четыре в Южной Корее, два в Иране и два в США. Они опубликованы с 2012 по 2023 год, в каждом участвовало от 25 до 105 детей в возрасте примерно от 5 месяцев до 20 лет. Продукты и пути введения:

• Донорская пуповинная кровь внутривенно, около 3-10 × 10⁷ клеток на кг, с эритропоэтином или без него (четыре исследования), и собственная пуповинная кровь (одно исследование)
• МСК из пуповины или пуповинной крови внутривенно, около 5 × 10⁷ клеток за вливание (два китайских исследования), или три дозы по 2 × 10⁶ в одной группе американского исследования
• Однократная интратекальная инъекция 2 × 10⁷ МСК пуповины или 5 × 10⁶ мононуклеарных клеток пуповинной крови на кг (два иранских исследования)
• Собственные МСК костного мозга или мононуклеарные клетки костного мозга интратекально (Китай)
• Нервные стволовые клетки или клетки-предшественники интраназально или в боковой желудочек (два китайских исследования) и мобилизованные собственные клетки периферической крови внутривенно (Южная Корея)

Контрольные группы получали плацебо, имитацию процедуры или только реабилитацию.

Общее влияние на GMFM: по всем 13 исследованиям SMD составила 0,82 (95% ДИ от 0,32 до 1,31), но неоднородность была крайне высокой (I² = 91,37%). Это значит, что исследования сильно расходились. Главным источником авторы назвали три исследования: иранское исследование интратекального введения мононуклеарных клеток пуповинной крови, китайское исследование внутривенного введения МСК пуповинной крови и корейское исследование клеток периферической крови. После их исключения оценка снизилась до SMD 0,50 (от 0,33 до 0,67), I² = 8,08%. SMD 0,5 принято считать умеренным эффектом.

По времени после лечения:

• 3 месяца: SMD 0,27 (от 0,05 до 0,48)
• 6 месяцев: SMD 0,53 (от 0,30 до 0,76)
• 12 месяцев: SMD 0,52 (от 0,34 до 0,70)

По типу клеток:

• Мезенхимальные стволовые клетки (четыре исследования: три с клетками из пуповины или вартонова студня, одно из костного мозга): SMD 0,63 (от 0,35 до 0,91)
• Пуповинная кровь (пять исследований, четыре с донорской и одно с собственной): SMD 0,30 (от 0,04 до 0,55)
• Нервные стволовые клетки или клетки-предшественники (два исследования): SMD 0,88 (от 0,28 до 1,49)

По пути введения, через 12 месяцев:

• Интратекально (два исследования после анализа чувствительности: иранское с МСК пуповины и китайское с клетками костного мозга): SMD 0,56 (от 0,26 до 0,87)
• Внутривенно (семь исследований): SMD 0,29 (от 0,04 до 0,53)

В статье нет статистической проверки интратекального введения против внутривенного или МСК против пуповинной крови, а доверительные интервалы перекрываются. Цифра для интратекального введения получена из двух исследований с разными клетками, поэтому она не доказывает, что разницу дал именно путь введения.

Безопасность: объединили три вида нежелательных явлений: повышение температуры (RR 0,66, 95% ДИ от 0,18 до 1,14), тошноту или рвоту (RR 0,98, от 0,21 до 1,75) и раздражительность (RR 0,99, от 0,13 до 1,84). Все три интервала включают 1, поэтому ни одно явление значимо не различалось у леченых детей и детей из контроля. Авторы отмечают, что в нескольких исследованиях давали премедикацию (дифенгидрамин, метилпреднизолон), которая, вероятно, уменьшила реакции на вливание. Серьезные, редкие и отдаленные явления не анализировали.

Риск систематической ошибки: все исследования оценили как имеющие низкий риск по рандомизации. Одно (корейское исследование клеток периферической крови) имело высокий риск из-за пропущенных данных об исходах, и еще три вызвали некоторые сомнения по тому же пункту.

Выводы:

Авторы приходят к выводу, что трансплантация стволовых клеток безопасна и эффективна для улучшения баллов GMFM, и призывают к более крупным качественным исследованиям со стандартизированными протоколами, типами клеток и дозами.

В статье нет раздела об ограничениях. В ней лишь сказано, что небольшое число исследований не позволило провести отдельный анализ по происхождению клеток. Из полного текста видны следующие ограничения:

• Низкая неоднородность получена исключением трех исследований после того, как стали известны результаты. Одно из них было двойным слепым исследованием интратекального введения клеток пуповинной крови с имитацией процедуры в контроле. Оно прямо относится к сравнению путей введения, но в это сравнение не вошло.
• Одно из включенных «исследований» является корейским открытым продолжением, в котором пуповинную кровь получил каждый ребенок, поэтому оно не сравнивает леченых детей с нелечеными.
• Подгруппа МСК объединяет клетки костного мозга и пуповины, а в статье не объяснено, как учитывали единственную контрольную группу американского исследования с двумя группами лечения.
• Раздел о безопасности противоречив. В обсуждении говорится о «более высокой склонности к повышению температуры», хотя приводится отношение 0,66, что означало бы меньше случаев повышения температуры у леченых детей. С учетом доверительного интервала данные позволяют утверждать только то, что разницы не показано.
• Объединяли только крупную моторику, и статья не сообщает, каким детям (по возрасту или тяжести) лечение помогает.

Дополнительная информация:

Считается, что клетки действуют через паракринные сигналы. Они выделяют факторы, которые уменьшают воспаление и способствуют росту сосудов, и могут помогать собственным стволовым клеткам мозга перемещаться и размножаться.

Авторы приводят и довод в пользу интратекального введения. При введении МСК в вену большинство клеток оседает в легких, и долю, доходящую до поврежденной ткани мозга, авторы называют ничтожной. Однако их собственные данные не решают вопрос, имеет ли значение путь введения.