Осуществимость и безопасность клеточной терапии при внутриутробной коррекции миеломенингоцеле (исследование CuRe): первое у людей одногрупповое исследование фазы 1. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Исследование CuRe – первое опубликованное исследование у людей, в котором стволовые клетки при spina bifida вводили до рождения. Шести нерожденным детям с миеломенингоцеле в Калифорнийском университете в Дейвисе провели стандартную открытую фетальную коррекцию с одним дополнением. Перед закрытием дефекта прямо на открытый спинной мозг накладывали заплату с живыми мезенхимальными стволовыми клетками из плаценты (PMSC). Отчет охватывает безопасность только до выписки новорожденного из больницы и продолжает более чем десятилетние исследования той же группы на овцах.

Заплату удалось наложить в каждом случае, и ни у одного младенца при рождении не было проблем с раной, подтекания спинномозговой жидкости, инфекции или опухоли. О ходьбе и функции мочевого пузыря и кишечника пока не сообщается, потому что авторы намеренно не публиковали никаких наблюдений за движениями. Лечение проводилось во время фетальной операции примерно на 25-й неделе беременности, поэтому результаты не относятся к вливаниям клеток ребенку после рождения.

Цель:

Проверить, можно ли наложить PMSC, нанесенные на лист внеклеточного матрикса (PMSC-ECM), во время внутриутробной коррекции миеломенингоцеле и не вредит ли это месту коррекции или новорожденному.

Методы:

Это было одноцентровое одногрупповое исследование фазы 1 с однократной дозой под надзором Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) (IND 24097), Калифорнийского института регенеративной медицины и независимого комитета по мониторингу данных и безопасности (DSMB). Оно было зарегистрировано как NCT04652908.

Критерии включения повторяли критерии исследования MOMS, исследования 2011 года, которое утвердило фетальную хирургию при этом заболевании:

• Срок беременности от 19 до 26 недель
• Миеломенингоцеле или миелошизис с верхним краем между T1 и S1
• Грыжа заднего мозга, подтвержденная МРТ плода
• Нормальный кариотип
• Исключались: двойня или многоплодная беременность, аномалия плода, не связанная с дефектом позвоночника, причина со стороны матери, не позволяющая оперировать, состояния, повышающие риск преждевременных родов, и психосоциальные ограничения

Клетки: PMSC выращивали из ткани ворсин хориона донорских плацент на производстве университета, соответствующем надлежащей производственной практике (GMP), а затем замораживали. За 72 часа до каждой операции партию размораживали и проверяли на подлинность, стерильность и жизнеспособность. Клетки наносили на коммерческий трансплантат твердой мозговой оболочки (Cook Biodesign) из расчета 300 000 клеток на квадратный сантиметр, инкубировали 24 часа и перед применением снова проверяли на стерильность. Клетки аллогенные (от неродственного донора).

Операция: Матерям проводили общую анестезию в сочетании с эпидуральной анестезией, делали низкий поперечный разрез живота и отверстие в матке длиной 5-8 см. Нейрохирургическая коррекция проводилась по методике MOMS. Единственным изменением было наложение заплаты на нервную пластинку так, чтобы клетки касались спинного мозга, затем закрытие твердой мозговой оболочки поверх нее (или использование самой заплаты в качестве слоя твердой мозговой оболочки), затем закрытие кожи плода. До родов плод еженедельно обследовали с помощью УЗИ.

Набор шел поэтапно, и следующую мать не включали, пока предыдущий ребенок не родился и не был обследован. Правила остановки были установлены относительно частоты событий в MOMS. Одна смерть матери или перинатальная смерть, два подтекания спинномозговой жидкости или три расхождения раны запустили бы проверку DSMB. Каждое место коррекции фотографировали и осматривали в течение 24 часов после рождения. МРТ с контрастом проводили в течение двух недель после рождения или как только ребенок становился стабильным, чтобы искать аномальное разрастание тканей.

Результаты:

Шесть беременностей были включены с 21 июня 2021 года по 5 декабря 2022 года. Матерям было от 23 до 36 лет, все шесть были белыми и не латиноамериканского происхождения. Уровни поражения были L1, L2/3, L3, L4, S1 и S1. У пяти плодов было миеломенингоцеле, у одного – миелошизис. У всех была грыжа заднего мозга, у двух – косолапость. Операции проводились на сроке от 24 недель 5 дней до 25 недель 5 дней.

Заплату наложили всем шести. Технических осложнений не было, и ни матери, ни плоду не потребовались переливание крови, реанимация или экстренное родоразрешение.

Исходы родов были следующими:

• Все шесть родились путем кесарева сечения с медианой срока 34 недели 5 дней (диапазон от 33 недель 2 дней до 36 недель 6 дней). Масса тела при рождении составляла от 2065 г до 3565 г.
• Преждевременный разрыв плодных оболочек произошел при 4 из 6 беременностей. Статья приводит это в таблице и не обсуждает в тексте. При шести пациентах и без контрольной группы связь с клеточным продуктом нельзя ни доказать, ни исключить.
• Двое детей родились раньше 34 недель. Одному потребовалась интубация из-за транзиторного дыхательного расстройства, связанного с недоношенностью. Никого не выписали домой с кислородом.
• Пребывание в больнице до выписки домой длилось от 5 до 30 дней. Медиана скорректированного гестационного возраста при выписке составила 37 недель 4 дня.

Первичные конечные точки безопасности: У всех шести новорожденных место коррекции было целым и зажившим, без подтекания спинномозговой жидкости, без инфекции, без расхождения кожи и без аномальной ткани при осмотре. МРТ после рождения показала исчезновение грыжи заднего мозга у всех шести и отсутствие признаков опухоли. Ни одному ребенку до выписки не потребовались шунт или другая процедура отведения жидкости. Смертей не было. Авторы не зарегистрировали ни одного нежелательного явления, связанного с клеточным продуктом, и указывают, что на 1 августа 2025 года ни у одного ребенка не было осложнений раны, которые можно было бы ему приписать.

Результаты по движениям ног, ходьбе, функции мочевого пузыря и кишечника не приводятся. Авторы считают ранние наблюдения за движениями после рождения сомнительными по достоверности и не включили их.

Выводы:

Авторы заключают, что заплата не помешала известной пользе фетальной хирургии и не вызвала нежелательных эффектов, связанных с клетками. На этом основании DSMB и FDA разрешили продолжить исследование как исследование фазы 1/2a с набором 35 пациентов без поэтапного включения.

Названные ими ограничения – выборка из шести человек и отчет только об исходах при рождении. Контрольной группы нет, а MOMS служит историческим сравнением. Детей будут наблюдать в 3, 6, 9, 12, 18, 24 и 30 месяцев, а затем ежегодно до 6 лет, используя стандартные шкалы моторики младенцев (включая шкалы Bayley и Peabody), аноректальную манометрию и уродинамику. Только это наблюдение может показать, улучшают ли клетки функцию.

Двое авторов владеют патентами на технологию, переданными Калифорнийскому университету.

Дополнительная информация:

Фетальная коррекция снижает потребность в шунте, но авторы отмечают, что 58% детей, прооперированных до рождения в MOMS, все еще не могли ходить самостоятельно в 30 месяцев. Операция предотвращает дальнейшее повреждение в матке, но не устраняет уже возникшее. В этом и состоит обоснование добавления клеток. Предполагается, что они действуют через выделяемые вещества, уменьшая воспаление и гибель нервных клеток. Не ожидается, что они станут частью спинного мозга, и авторы говорят, что долгосрочное выживание клеток не является целью.

Были рассмотрены два конкретных вопроса безопасности. Команда проверила, не мешает ли противовоспалительное действие клеток заживлению раны плода, потому что в более ранней работе на овцах заплата из амниотической оболочки давала такой эффект. Также следили за ростом опухолей, будь то из пересаженных клеток или из тканей плода, стимулированных ими. Ни того, ни другого не наблюдалось, но авторы признают, что шесть детей, за которыми наблюдали лишь до момента рождения, не могут решить этот вопрос.