Долгосрочная безопасность и эффективность системной клеточной терапии DT-DEC01 у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, не способных ходить: 24-месячная клиническая оценка

Основные выводы и результаты:

В статье описаны три мальчика в Польше с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), не способные ходить, каждый из которых получил одну дозу DT-DEC01, персонализированного препарата, созданного слиянием собственных мышечных клеток мальчика с мышечными клетками здорового родственника. Клетки ввели в кость под общей анестезией. За период от 12 до 24 месяцев не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с лечением, а авторы сообщают об улучшении функции руки, хвата, дыхательных тестов и ультразвукового исследования сердца.

Мы включили эту статью, потому что это одно из немногих недавних клинических сообщений о терапии на основе миобластов при МДД, и семьи с ним столкнутся. К результатам нужно относиться с большой осторожностью. В исследовании было три пациента, не было ни контрольной группы, ни маскировки. Исследование финансировала компания, которой принадлежит препарат, и каждый автор либо является акционером, либо сотрудником, либо получал оплату за работу над исследованием. В статье нет регистрационного номера исследования. Независимый обзор, опубликованный двумя месяцами раньше (Łoboda и Dulak, также кратко изложен на этом сайте), выделяет этот подход как научно необоснованный. И тип клеток, и путь введения отличаются от всего, что применяют в нашей клинике.

Цель:

Оценить безопасность и пробную эффективность однократной системной внутрикостной дозы DT-DEC01 у пациентов с МДД, не способных ходить, в течение срока до 24 месяцев.

Методы:

Это было одноцентровое открытое пилотное исследование в Познани, одобренное местным комитетом по биоэтике (одобрение 46/2019). В разделе «Номер клинического исследования» в статье указано «Не применимо».

Для включения требовались возраст от 5 до 18 лет, генетически подтвержденная МДД и признаки прогрессирующего ухудшения двигательной функции. Текущая иммуносупрессивная терапия или недавнее участие в другом исследовании препарата вели к исключению. Включенными были три мальчика:

• Пациент 1: 15 лет, делеция экзонов с 48 по 50, доза 2 миллиона клеток на кг
• Пациент 2: 11 лет, делеция экзона 52, доза 4 миллиона клеток на кг
• Пациент 3: 16 лет, нонсенс-мутация, доза 6 миллионов клеток на кг

В статье не сказано, принимали ли мальчики кортикостероиды или сердечные препараты и менялись ли они в ходе наблюдения.

Для создания препарата брали биопсии мышц у мальчика и у здорового родственного донора, которого проверяли по анамнезу и анализам крови на инфекции. Миобласты от каждого выращивали, сливали в лаборатории с помощью полиэтиленгликоля, сортировали методом проточной цитометрии, чтобы отобрать слитые «химерные клетки, экспрессирующие дистрофин», и наращивали в условиях GMP. Каждую партию изготавливали только для одного пациента.

Каждый мальчик получил одну инфузию в кость под общей анестезией. Иммуносупрессию не проводили.

Нежелательные явления и донор-специфические анти-HLA-антитела оценивали через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца. Пробными показателями на тех же визитах были Performance of Upper Limb (PUL 2.0), сила хвата, длительность потенциала двигательной единицы по электромиографии (ЭМГ), эхокардиография (фракция выброса и фракция укорочения), спирометрия и ежедневные движения руки, подсчитанные потребительским браслетом-трекером активности.

Результаты:

Пациенты 1 и 2 завершили 24 месяца наблюдения. Пациент 3 завершил 12 месяцев.

Безопасность: Нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, связанных с исследованием, не зарегистрировано, и ни у одного из трех мальчиков не развились донор-специфические антитела. В статье не перечислены нежелательные явления, признанные не связанными с лечением, и не описано, были ли осложнения биопсий мышц или анестезии.

Пациент 1: Общий балл PUL вырос на 25% через 18 месяцев, затем был на 5% выше исходного через 24 месяца. Сила хвата выросла на 22% (правая) и 26% (левая) через 6 месяцев, затем была на 6% и 3% выше исходной через 24 месяца. Фракция выброса выросла на 6%, а фракция укорочения на 12% через 18 месяцев. Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) выросла на 28% через 12 месяцев и на 17% через 24 месяца, а ФЖЕЛ в процентах от должной изменилась с 70% до 90%. Ежедневные движения руки выросли на 185% через 12 месяцев и вернулись к исходному уровню через 24 месяца.

Пациент 2: Общий балл PUL вырос на 15% через 12 месяцев и на 5% через 18 месяцев. Левый хват вырос на 22% через 24 месяца. Фракция выброса выросла на 11%, а фракция укорочения на 17% через 12 месяцев. ФЖЕЛ выросла на 71% через 18 месяцев и на 59% через 24 месяца, а ФЖЕЛ в процентах от должной изменилась с 38% до 48%. Зарегистрированные ежедневные движения руки выросли на 1 150% через 24 месяца.

Пациент 3: Общий балл PUL вырос на 12% в первое время и на 6% через 12 месяцев. Левый хват вырос на 34% через 12 месяцев. Фракция выброса выросла на 7% через 12 месяцев. Исходный дыхательный тест сочли ненадежным, поэтому в качестве исходного использовали результат через 1 месяц после лечения. ФЖЕЛ в процентах от должной составила тогда 56% через 1 месяц и 51% через 12 месяцев. Число движений руки оставалось около исходного.

По ЭМГ длительность потенциала двигательной единицы увеличилась во всех исследованных мышцах, в одной мышце на одном визите вплоть до 402%, с большими колебаниями от визита к визиту.

Авторы описывают «умеренные и сильные» корреляции между изменениями силы хвата, PUL и ЭМГ (r от 0,549 до 0,780). Ни одна не была статистически значимой (p от 0,068 до 0,259).

Выводы:

Авторы заключают, что DT-DEC01 показал благоприятный долгосрочный профиль безопасности и устойчивую функциональную пользу и что он обладает потенциалом универсальной терапии, не зависящей от мутации. Они признают малый размер выборки и призывают к более крупным исследованиям фазы II с расширением дозы, анализом биомаркеров и более длительным наблюдением.

Справочная информация:

Несколько особенностей исследования ограничивают выводы, которые можно из него сделать.

• Каждый из трех мальчиков получил разную дозу, и группы сравнения не было. Тесты, зависящие от усилий, такие как спирометрия, хват и PUL, меняются с ростом, тренировкой и мотивацией. Мальчик, растущий с 11 до 13 лет, увеличит свой абсолютный объем легких одним лишь ростом. Все участники знали, что лечение было проведено.
• Большинство улучшений достигало пика и затем снижалось. У пациента 1 PUL, хват и движения руки к 24 месяцам снова были близки к исходным. Наиболее заметно приводимые цифры обычно относятся к лучшему отдельному визиту, а не к последнему.
• Некоторые цифры в статье противоречат друг другу. В обсуждении приводится прирост фракции выброса «до 18%» и прирост PUL «до 25% через 12 месяцев». В разделе результатов максимальный прирост фракции выброса составляет 11%, а прирост PUL на 25% наблюдается через 18 месяцев. Это резюме следует разделу результатов.
• Сравнение с деромиоцелом устарело. В статье сказано, что деромиоцел показал недостаточную эффективность. Она опубликована до того, как плацебо-контролируемое исследование HOPE-3 со 106 пациентами сообщило о положительном первичном результате. Три пациента в открытом исследовании в любом случае нельзя напрямую сравнивать с одной группой слепого исследования.
• Конфликты интересов обширны. Исследование финансировала компания Dystrogen Therapeutics. Первый автор является ее главным медицинским директором, акционером и изобретателем в заявке на патент. Другой автор является ее генеральным директором и акционером. Двое являются сотрудниками, а остальные пятеро получали вознаграждение за работу над исследованием.
• Биологическое обоснование оспаривается. Независимые рецензенты указывают, что неоднократно показано, что миобласты не проходят из кровотока в мышцу. В статье не измеряли дистрофин в мышцах пациентов, поэтому она не может показать, что клетки достигли мышцы или производили там дистрофин.

Авторы предполагают, что эффекты могут быть связаны не с замещением мышц, а с другими механизмами, такими как перенос здоровых митохондрий, паракринная передача сигналов или иммунная модуляция. Это остаются гипотезами. Статья описывает раннюю неконтролируемую серию, проведенную компанией, и для того, чтобы полагаться на какие-либо из сообщенных преимуществ, понадобилось бы рандомизированное исследование.