Сохранение синергического эффекта комбинированной терапии клетками пуповинной крови и эритропоэтином после дополнительного вливания пуповинной крови у детей с церебральным параличом: годичное открытое продолжение рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Семьи часто спрашивают, добавляет ли второе вливание что-то к первому. Это корейское исследование входит в число очень немногих, где есть данные по этому вопросу. Всем детям, завершившим рандомизированное плацебо-контролируемое исследование донорской пуповинной крови (ПК) с эритропоэтином (ЭПО) или без него, предложили еще одно открытое вливание пуповинной крови через 15 месяцев после первого лечения и наблюдали их еще год. Поэтому детей, получивших пуповинную кровь дважды, можно сравнить с детьми, получившими ее один раз.

Авторы сами называют свой результат «разочаровывающим». Прирост в год продолжения был намного меньше, чем в первый год исследования (1,55 против 5,75 балла GMFM-66; 1,97 против 5,69 у детей, оба раза получавших только пуповинную кровь), а вторая доза значимо не превзошла одну дозу. Поскольку в продолжении лечение получил каждый ребенок, нелеченой группы сравнения не было. Данные все же указывают, что на ответ влияют возраст и доза клеток и что пуповинная кровь в сочетании с ЭПО может давать стойкое преимущество детям с тяжелыми нарушениями.

Цель:

Выяснить, сохраняется ли в течение двух лет совместный эффект пуповинной крови и ЭПО, наблюдавшийся в исходном исследовании, и дает ли дополнительное вливание дополнительную пользу.

Методы:

Это было годичное открытое продолжение рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в медицинском центре CHA Bundang (Южная Корея) (NCT03130816).

Исходные группы были такими: (A) ПК плюс ЭПО, (B) ПК плюс плацебо ЭПО, (C) плацебо ПК плюс ЭПО и (D) двойное плацебо. Эти обозначения сохранили для анализа, а распределение по группам оставалось скрытым, пока последний ребенок не получил второе вливание.

Пригласили всех детей из первого исследования. Требовалась совместимая по группе крови донорская единица не менее чем с 2 × 10⁷ общих ядерных клеток (TNC) на кг и совпадением по 3 или более из 6 локусов HLA. Среди критериев исключения были аспирационная пневмония, генетическое заболевание, нарушение свертывания крови, некупируемая эпилепсия, артериальная гипертензия, нарушение функции печени или почек и злокачественная опухоль.

Лечение: на 15-м месяце (T15) каждый ребенок получил одно внутривенное вливание донорской пуповинной крови из банка пуповинной крови CHA, отмытой непосредственно перед применением от криопротектора, а за час до вливания хлорфенамин. Циклоспорин внутрь по 7 мг/кг дважды в день давали 10 дней, с 2 дней до вливания по 7 дней после него. ЭПО в этот раз не давали. Все дети продолжали реабилитацию.

GMFM-66, шкалу качества крупных движений (GMPM) и шкалы развития младенцев Бейли II (BSID-II) оценивали на T15 и через 3, 6 и 12 месяцев после этого (T18, T21, T27). Подгруппы выделяли по тяжести (GMFCS I-III против IV-V) и по дозе выше или ниже медианы.

Результаты:

Из 88 детей, завершивших первое исследование, 76 вошли в продолжение и 69 вошли в анализ (16, 19, 16 и 18 в группах A-D). Семеро перестали приходить. Средний возраст составил 4,29 года (от 1,9 до 7,5), и 41 из 69 детей относились к уровню IV или V по GMFCS. В группе D было значимо больше детей с тяжелыми нарушениями (16 из 18, p = 0,045). Средняя доза составила 4,4 × 10⁷ TNC на кг, меньше, чем в первом исследовании (4,8-5,0 × 10⁷).

Безопасность:

• Четыре нежелательных явления у двух детей сочли возможно связанными с лечением. У одного ребенка во время вливания появились кашель и тошнота, которые прошли за несколько минут после антигистаминного препарата. У другого, недавно перенесшего респираторную инфекцию, на следующий день появились повышение температуры и бронхопневмония, и он выздоровел после четырех дней антибиотиков.
• Одиннадцать серьезных нежелательных явлений произошли у пяти детей, все через месяц или позже после лечения и все сочтены маловероятно связанными с ним. Чаще всего были судороги (шесть явлений у четырех детей, три из них фебрильные). У одного мальчика судороги случились впервые, а его ЭЭГ до вливания уже показывала картину парциальных приступов.

Баллы моторики: в целом дети улучшились по всем показателям за год продолжения. Однако прирост GMFM-66 с T15 по T27 составил 1,55 балла против 5,75 балла за первый год исследования (p меньше 0,05). Группа B оба раза получала только пуповинную кровь и прибавила 5,69 балла в первый раз и 1,97 во второй. Группы C и D, получившие пуповинную кровь впервые, но уже старше 4 лет, прибавили лишь 1,22 и 1,05 балла.

У детей, получивших пуповинную кровь дважды (группы A и B), прирост GMFM-66 был в тенденции больше, чем у получивших ее один раз (C и D), но разница не была значимой, и различий между четырьмя группами через 3, 6 или 12 месяцев не нашли.

Среди 41 ребенка с GMFCS IV или V группа A (ПК плюс ЭПО, затем снова ПК) значимо больше улучшилась по GMPM, чем группа D, если считать от первого исходного уровня до T27 (p меньше 0,05). В этой подгруппе в группе A было всего 8 детей.

Доза: дети, получившие не менее 4,4 × 10⁷ TNC на кг (n = 35), прибавили больше, чем получившие меньше (n = 34), по GMFM-66 и моторной шкале BSID-II через 6 и 12 месяцев и по умственной шкале BSID-II на всех сроках (p меньше 0,05). Доза коррелировала с изменением умственного балла за год (r = 0,536).

Выводы:

Авторы приходят к выводу, что сочетание пуповинной крови с ЭПО может быть эффективнее, что у детей с тяжелыми нарушениями преимущество может сохраняться два года и что большее число клеток ведет к лучшим результатам. Вопреки их гипотезе, повторное введение не дало значимой накопленной пользы. Они считают, что 15-месячный перерыв был слишком долгим, и отмечают, что в других исследованиях повторных доз интервалы составляли от нескольких дней до нескольких недель.

Слабый ответ во второй год они объясняют в основном возрастом. Дети с уровнем V по GMFCS достигают 90% ожидаемых двигательных возможностей примерно в 2 года 5 месяцев, а с уровнем IV примерно в 3 года 2 месяца. Средний возраст в этой группе составил 4,3 года.

Авторы называют несколько ограничений. В продолжении не было нелеченой контрольной группы, поэтому улучшение нельзя четко отделить от обычного развития. Группы различались по исходным функциям. У BSID-II был потолок (четверо детей достигли максимального умственного балла). Утверждение в аннотации, что комбинированная терапия «эффективнее», опирается на сравнение по GMPM в подгруппе с тяжелыми нарушениями. Анализ всей группы различий между группами не нашел.

Дополнительная информация:

Эритропоэтин оказывает нейропротекторное действие в лабораторных моделях. У новорожденных мышей с повреждением мозга от недостатка кислорода клетки пуповинной крови вместе с ЭПО уменьшали гибель клеток сильнее, чем каждый из них по отдельности. В исходном исследовании вводили 500 МЕ/кг внутривенно за два часа до пуповинной крови, затем пять доз под кожу с интервалом в три дня.

В этом протоколе частично совместимую по HLA пуповинную кровь от неродственного донора вводят вместе с 10-дневным курсом циклоспорина, иммунодепрессанта. Авторы считают схему в целом безопасной, но связывают единственный случай пневмонии со снижением иммунной защиты под действием циклоспорина у ребенка, который только что перенес простуду.