Терапия на основе мезенхимальных стволовых клеток при мозжечковой атаксии: от лаборатории к пациенту. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Это описательный обзор корейской университетской группы, которая несколько лет проверяет мезенхимальные стволовые клетки человека (МСК) на мышиных моделях мозжечковой атаксии. Он охватывает их работу на животных, немногие исследования у людей и единственный продукт МСК для лечения атаксии, который дошел до плацебо-контролируемого исследования.

Обзор делает три главных вывода. Предполагаемая польза МСК носит защитный характер, и от клеток не ждут, что они заменят утраченные клетки Пуркинье. Авторы считают, что донорские клетки предпочтительнее собственных клеток пациента, и опираются на лабораторную находку о МСК пациентов с атаксией. Они также пишут, что данных у людей пока мало. Большинство рассмотренных исследований на животных выполнены самими авторами. Самые положительные клинические результаты, которые они приводят, взяты из доклада компании на конференции и записей в реестрах исследований, и рецензируемой статьи для них не приводится.

Цель:

Оценить доклинические и клинические данные о терапии МСК при разных причинах мозжечковой атаксии, описать общий механизм и предложить план будущих исследований.

Методы:

Авторы искали в PubMed/MEDLINE, Embase и Cochrane Library за 2000-2026 годы, сочетая термины о МСК с запросами «cerebellar ataxia», «spinocerebellar ataxia», «Purkinje cell» и «stem cell therapy». Не указаны ни число просмотренных записей, ни оценка качества, ни объединенный анализ, поэтому, несмотря на слово «систематический» в разделе методов, это описательный обзор. Авторы признают, что модели иммунно-опосредованной атаксии у животных (например, с антителами к GAD65) и атаксии Фридрейха не рассматривались.

Результаты:

Три мышиные модели (все доклинические):

• В воспалительной модели ЛПС вводили в мозжечок. Донорские МСК человека, введенные через три дня, улучшили результаты на ротароде за четыре недели. Потеря клеток Пуркинье составила около 15% вместо около 40%, TNF-альфа и IL-1 бета снизились, а фактор TSG-6, выделяемый МСК, примерно удвоился.
• В токсической модели нарушения развития новорожденным мышам давали химиотерапевтический препарат цитарабин. МСК, введенные взрослым мышам с уже сложившимися нарушениями, улучшили результаты на ротароде и в тесте открытого поля за 12 недель. BDNF и GDNF выросли в 1,1-2,4 раза в собственном мозжечке животного, что авторы называют «перепрограммированием тканей хозяина».
• В генетической модели (трансгенные мыши SCA2) МСК начали вводить только после появления симптомов, и ухудшение на ротароде замедлилось вплоть до возраста 50 недель. Обзор пишет, что мыши, получившие лечение, сохранили около 70% исходной функции против 35-40% в контроле. Исходная статья, которую мы изложили отдельно, сообщает о времени на ротароде 311 секунд (с лечением) и 206 секунд (без лечения) в 50 недель при исходных 345 секундах. Направление то же, но проценты в обзоре не совпадают с источником точно.

Клетки пациента против донорских клеток: исследование той же группы 2020 года показало, что МСК людей с мозжечковой атаксией выделяли заметно меньше FSTL1, TGFB1, IGFBP3 и GAS6, чем МСК здоровых доноров сходного возраста, хотя проходили стандартные тесты на идентичность. Авторы используют это как довод в пользу аллогенных (донорских) клеток и проверки активности каждой серии. Их объяснение, эпигенетические изменения из-за хронического воспаления, подается как вероятное, но не доказано.

Данные у людей:

• Одно описание случая (Ko 2021) рассказывает о 60-летнем мужчине со спорадической атаксией взрослого возраста, который получил донорские МСК костного мозга интратекально, 3 × 10⁷ клеток за вливание, тремя циклами с интервалом в четыре месяца. SARA снизилась с 14 до 10 через шесть месяцев и составила 12 через двенадцать месяцев. Единственной нежелательной находкой был легкий временный рост числа лейкоцитов в СМЖ, который прошел за 7 дней. Авторы пишут, что это не позволяет исключить эффект плацебо, естественные колебания или предвзятость наблюдателя.
• Stemchymal представляет собой аллогенный продукт МСК жировой ткани для внутривенного введения. По данным обзора, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II на Тайване (NCT02540655) дало пациентам со SCA3 и баллом SARA 9 и выше три вливания за 12 месяцев и сообщило о стабилизации по SARA и функциональной SARA, с улучшением функциональной SARA примерно на 1,3 балла через 12 месяцев. Без лечения SCA3 обычно ухудшается на 1,4-1,6 балла SARA в год. Японское исследование фазы II при SCA3 и SCA6 описано как согласующееся, а американское исследование фазы IIb зарегистрировано (NCT06397274). Эти результаты приводятся по докладу на конгрессе в апреле 2025 года. Ссылки на журнальную публикацию нет.
• Более ранние открытые исследования: Tsai 2017 (шесть пациентов со SCA3 и один с МСА-М, одна внутривенная доза МСК жировой ткани, переносилась в течение 12 месяцев) и Jin 2013 (16 пациентов с генетически подтвержденной SCA, МСК из пуповины, улучшение по ICARS и шкале равновесия Берг).
• Два метаанализа пришли к осторожным выводам. Bhartiya 2023 объединил 3 исследования с 47 пациентами и нашел незначимую тенденцию к улучшению. Appelt 2021 не нашел статистически значимого функционального улучшения.
• Ни одно исследование не сообщило о серьезном нежелательном явлении, связанном с МСК, об образовании эктопической ткани или опухоли.

Другие клеточные методы: нервные стволовые клетки в принципе могли бы замещать нейроны, но с ними больше рисков при производстве, со стороны иммунной системы и в отношении опухолей. Трансплантация стволовых клеток крови при атаксии-телеангиэктазии восстанавливает иммунную систему, но не замедляет неврологическое ухудшение. Для атаксии Фридрейха авторы считают более логичным подходом стволовые клетки крови с исправленным геном, поскольку МСК не восполняют недостающий фратаксин.

Выводы:

Авторы приходят к выводу, что МСК действуют на общие последствия повреждения (воспаление и потерю поддержки факторами роста) и что области нужно переходить к плацебо-контролируемым исследованиям. Они перечисляют следующие нерешенные проблемы:

• Повторные интратекальные вливания донорских клеток несут теоретический риск сенсибилизации иммунной системы. Авторы хотят, чтобы донор-специфические антитела отслеживали дольше 12 месяцев.
• Источник клеток влияет на продукт. МСК костного мозга, жировой ткани и пуповины выделяют разные наборы веществ, и доноры отличаются друг от друга.
• Доза, интервал и путь введения при атаксии не определены. Считается, что интратекальное введение доставляет к задней части мозга больше клеток, чем внутривенное, но прямого сравнения нет.
• Введенные МСК живут недолго. Их обнаруживают от 1 до 4 недель, а через 4-8 недель они в основном исчезают.
• Данных о безопасности при атаксии дальше 12 месяцев нет.

Они предлагают исследование фазы I/IIa на 20-30 пациентах (SARA от 8 до 20, 12 месяцев) и исследование фазы III на 80-120 пациентах в каждой группе в течение 18 месяцев, рассчитанное на выявление разницы в 2,4 балла SARA.

В статье есть одно противоречие. В выводах сказано, что клинические данные «в настоящее время состоят из одного неконтролируемого описания случая», а в том же абзаце результаты Stemchymal названы самыми сильными из имеющихся контролируемых данных.

Дополнительная информация:

Мозжечковая атаксия встречается примерно у 26 человек на 100 000 и включает больше 50 подтипов спиноцеребеллярной атаксии. Механизм, который описывает обзор, основан на химических сигналах. МСК выделяют простагландин E2 и TSG-6, которые переводят микроглию (иммунные клетки мозга) из атакующего состояния в успокаивающее, и факторы роста (BDNF, GDNF, IGF-1), которые поддерживают клетки Пуркинье и гранулярные клетки. Превращение МСК в нейроны происходит в ничтожных количествах. Поскольку клетки исчезают за несколько недель, авторы предлагают модель «ударил и ушел», в которой кратковременное воздействие запускает более длительные защитные изменения в тканях хозяина. Эта модель остается гипотезой.