PRIUM-Cell: программа внутриутробной коррекции миеломенингоцеле с применением мезенхимальных стромальных клеток. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Эта статья – протокол исследования, а не отчет о результатах. Она описывает PRIUM-Cell, запланированное клиническое исследование в больнице Арман-Труссо в Париже, в котором к стандартной открытой фетальной операции при spina bifida (миеломенингоцеле) добавят заплату с донорскими мезенхимальными стромальными клетками пуповины. Заплату накладывают прямо на открытый спинной мозг ребенка перед закрытием дефекта, между 23 и 26 неделями беременности. Оригинальная статья написана на французском языке с аннотацией на английском.

Когда статья писалась, ни один пациент еще не получил лечения, поэтому данных о безопасности или эффективности у людей в ней нет. Обоснование исследования опирается на собственные эксперименты команды на плодах ягнят, где заплата улучшала движения и удержание мочи, и на данные о безопасности мезенхимальных клеток при других заболеваниях. Исследование маленькое (13 беременностей), без контрольной группы, а его главная цель – показать, что заплату можно наложить безопасно. Оно предназначено для того, чтобы решить, стоит ли проводить более крупное исследование, а не для доказательства того, что лечение работает.

Цель:

Оценить, можно ли во время открытой фетальной операции при миеломенингоцеле наложить заплату с аллогенными (донорскими) мезенхимальными стромальными клетками пуповины (UC-MSC) и безопасно ли это для новорожденного. Дополнительные цели – безопасность для матери и для ребенка до 36 месяцев и ранние признаки пользы для ребенка до 36 месяцев.

Методы:

Статья объясняет логику исследования. С 2011 года показано, что фетальная операция при spina bifida улучшает исходы по сравнению с операцией после рождения: у 40% детей двигательный уровень улучшается на один-два уровня, а риск гидроцефалии, требующей лечения, снижается вдвое. Польза частичная: только 71% прооперированных детей ходят самостоятельно, а 62% все еще нуждаются в ежедневной катетеризации мочевого пузыря. Поэтому команда разработала клеточную заплату, призванную улучшить восстановление спинного мозга во время операции.

За восемь лет команда проверила на модели spina bifida у овец заплаты из клеток пуповины овец, а позже из клеток пуповины человека. С клетками овец авторы сообщили о явно лучшей двигательной функции и функции мочеиспускания, лучшей сохранности ткани спинного мозга и нервных клеток и меньшем рубцевании между спинным мозгом и кожей. С клетками человека у овец двигательная польза была меньше. Побочных эффектов у матери, плода или новорожденного не наблюдалось, клетки не перемещались из заплаты, а через 53 дня после операции клеток в спинном мозге не нашли. Последнее авторы понимают так, что клетки не превращаются в нервные клетки и, вероятно, действуют, выделяя защитные и противорубцовые факторы. В лаборатории клетки выделяли такие факторы, как BDNF, NGF, Galectin-1, MFG-E8 и HGF.

Результаты:

Поскольку это протокол, статья сообщает о планах, а не о результатах.

Дизайн: Одноцентровое открытое несравнительное проспективное исследование фазы I/II по одноэтапной схеме A’Hern. Контрольной группы и ослепления нет.

Кто может участвовать: Взрослые беременные женщины с медицинской страховкой во Франции, говорящие по-французски, вынашивающие один плод с миеломенингоцеле или миелошизисом (плоской формой открытой spina bifida), верхний уровень которого находится между первым грудным (T1) и первым крестцовым (S1) позвонком, с мальформацией Киари II, на сроке менее 26 недель беременности и без других пороков развития или генетических аномалий. Исключаются двойня и более, высокий риск преждевременных родов (например, шейка матки короче 25 мм или преждевременные роды в прошлом), рубец на теле матки после прежней операции, предлежание плаценты, индекс массы тела выше 35, порок развития матки, аномальный угол позвоночника плода, невозможность общего наркоза, а также ВИЧ, гепатит B или гепатит C.

Число пациентов: 13 беременностей.

Клеточный продукт и доза: Заплата с 17 миллионами аллогенных UC-MSC на полужестком каркасе (материал каркаса в этой статье не описан), произведенная по стандартам надлежащей производственной практики (GMP) в центре клеточной и генной терапии Centre MEARY парижских государственных больниц (AP-HP). Число клеток выбрано по результатам работы команды на животных.

Сроки и процедура: Заплату накладывают на весь открытый спинной мозг плода во время стандартной для центра открытой фетальной операции на 23-26 неделе, а затем дефект закрывают над ней в два слоя. Матери остаются в больнице на 7 дней тщательного наблюдения, а затем осматриваются еженедельно до родов.

Первичный исход: Комбинированный показатель успеха. Вся заплата должна быть наложена, а дефект закрыт над ней, и у ребенка при рождении не должно быть осложнений, то есть рубец должен зажить без раневой инфекции и подтекания спинномозговой жидкости. Исследование будет признано заслуживающим продолжения, если успешными будут не менее 8 из 13 процедур. Пороги: 30% успеха, ниже которого методика считается недостаточно эффективной, и 70% как целевой показатель.

Вторичные исходы:

• Осложнения у матери во время операции, беременности, родов и после них (например, кровотечение, требующее переливания, ранний разрыв плодных оболочек до 37 недель, внутриматочная инфекция, преэклампсия).
• Безопасность для новорожденного: рождение до 37 недель и серьезные осложнения недоношенности, а также проверка на опухоли в 8 недель (клинический осмотр, УЗИ головы и МРТ головного мозга) и в 36 месяцев (осмотр и МРТ головного мозга).
• Эффективность в 8 недель: МРТ или УЗИ головного и спинного мозга (размер желудочков, мальформация Киари, фиксация спинного мозга, сирингомиелия), двигательный уровень по сравнению с уровнем до рождения, струя мочи и характер стула.
• Эффективность в 36 месяцев: МРТ, потребность в шунте или повторной операции на позвоночнике, ходьба (самостоятельно, с ортезами или в инвалидной коляске), УЗИ мочевыводящих путей, уродинамика, инфекции мочевыводящих путей, потребность в катетеризации или лекарствах для мочевого пузыря, запоры, слабительные, клизмы и подгузники, тестирование развития Bayley-4 и то, начал ли ребенок посещать детский сад.

Финансирование и статус: Финансируется французской национальной программой больничных клинических исследований (PHRC national 2023, проект PHRC-23-0079). Статья не приводит регистрационный номер исследования, дату начала или статус разрешения регулятора, и результатов по пациентам нет.

Выводы:

Авторы надеются, что заплата улучшит восстановление спинного мозга, а вместе с ним двигательные исходы и функцию мочевого пузыря у детей, как это было у овец. При положительных результатах они планируют общеевропейское исследование фазы III, вариант для малоинвазивной (фетоскопической) хирургии и, возможно, другие операции на спинном мозге у детей и взрослых.

Нужна определенная осторожность. Все сказанное о пользе получено в исследованиях на животных, а с клетками человека польза у овец была меньше, чем с клетками овец. Исследование будет оценивать своих 13 детей без контрольной группы, поэтому любое последующее заявление о лучшей функции будет трудно отделить от известного эффекта самой фетальной хирургии. Первичный исход – в основном хирургический успех и безопасность, а не улучшение функции. Авторы пишут, что поиск опухолей – «теоретический» выбор, поскольку они не ожидают вреда, но выборка из 13 человек может выявить только частые проблемы. В статье также опущены некоторые практические подробности, например материал каркаса и сведения о регистрации.

Дополнительная информация:

Команда больницы Арман-Труссо (AP-HP, Сорбоннский университет) руководит французским референсным центром по редким заболеваниям для spina bifida и ранее проводила исследования фетальной хирургии PRIUM (NCT01983345) и PRIUM 2 (NCT04770805). К ним направляют одного-двух пациентов в неделю. Во Франции более 90% случаев диагностируют до рождения, и в зависимости от региона от 78 до 90% таких беременностей заканчиваются прерыванием по медицинским показаниям.

В поддержку безопасности авторы приводят метаанализ 55 рандомизированных исследований (2696 пациентов) мезенхимальных клеток, вводимых в кровоток, в котором единственным побочным эффектом, связанным с клетками, была преходящая лихорадка, и метаанализ 2024 года 9 рандомизированных исследований (540 взрослых) клеток, вводимых в спинномозговую жидкость, который не выявил серьезных побочных эффектов. Ни один из них не касался беременности или лечения плода. Они отмечают, что единственная другая команда, ведущая такую работу, – группа Дианы Фармер (Diana Farmer) в Калифорнийском университете в Дейвисе, которая использует плацентарные мезенхимальные клетки ранних сроков беременности и в 2021 году начала исследование CuRe (NCT04652908). На момент написания его результаты не были опубликованы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Несколько из них опубликовали более ранние исследования на овцах, на которых основано это исследование.