Методы регенеративной медицины для детей с церебральным параличом: систематический обзор клинической безопасности и эффективности. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Этот систематический обзор Джазанского университета (Саудовская Аравия) с соавторами из других учреждений Саудовской Аравии и Судана собирает 18 клинических исследований клеточных и родственных регенеративных методов лечения у детей с церебральным параличом, всего 1087 детей. В него вошли рандомизированные исследования, а также открытые, ретроспективные и неконтролируемые исследования.

Авторы не объединяли результаты статистически. Они сочли исследования слишком разными по замыслу, клеточному продукту, дозе, показателям и сроку наблюдения, чтобы метаанализ имел смысл, поэтому результаты описаны по каждому исследованию отдельно. По их оценке, самый заметный прирост моторики дали продукты из пуповины, особенно пуповинная кровь с эритропоэтином, клетки из костного мозга дали более скромные и непостоянные результаты, а побочные эффекты были в основном легкими и кратковременными. Они приходят к выводу, что лечение по-прежнему следует считать экспериментальным и применять в рамках хорошо спланированных клинических исследований. Поскольку данные не объединялись, обзор не дает общей величины эффекта, а в тексте есть ошибки подсчета и обозначений, которые описаны ниже.

Цель:

Оценить эффективность и безопасность методов регенеративной медицины у детей с церебральным параличом с учетом замысла исследований, показателей и качества доказательств.

Методы:

Протокол зарегистрирован в PROSPERO (CRD420251083077), обзор следует контрольному списку PRISMA. В июле 2025 года искали в PubMed, Web of Science, Cochrane Library и ScienceDirect исследования на английском языке, опубликованные с января 2010 по январь 2025 года.

Подходили рандомизированные контролируемые исследования, нерандомизированные интервенционные исследования, проспективные или ретроспективные когортные исследования и серии случаев не менее чем с 3 детьми с любым типом церебрального паралича. Вмешательствами могли быть продукты из пуповины, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) из любого источника, клеточная терапия из костного мозга или вводимые вместе с ними биологические средства, например эритропоэтин (ЭПО) или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Исследования должны были сообщать о двигательных функциях (например, по шкале крупной моторики GMFM), о когнитивных показателях или показателях развития либо о нежелательных явлениях. Исключались описания отдельных случаев, работы на животных и лабораторные работы, обзоры, тезисы конференций и исследования не в открытом доступе.

Записи отбирали три рецензента, данные извлекали двое. Рандомизированные исследования оценивали по инструменту Cochrane RoB 2, нерандомизированные по ROBINS-I. Результаты обобщили описательно по классу вмешательства, замыслу исследования и области показателей (моторика, когнитивные функции и безопасность).

Результаты:

Поиск нашел 410 записей. После удаления 176 дубликатов и 173 записей, отмеченных автоматическими инструментами, просмотрели 61, полностью оценили 39 и включили 18. Из 21 исключенной на этапе полного текста 12 исключили, потому что они не были в открытом доступе.

Среди 18 исследований было 10 рандомизированных контролируемых, три открытых и пять нерандомизированных. Они проведены в Китае, Корее, США, Иране, Польше и Вьетнаме, в каждом участвовало от 15 до 107 детей. Возраст при включении указан от 6 месяцев до 17 лет, у большинства детей был спастический или смешанный церебральный паралич, а тяжесть часто подробно не описывалась.

По числу детей 73,5% (799) получили продукты из пуповины, 20,3% (221) продукты из костного мозга, 1,8% (20) смешанный продукт из пуповины или костного мозга и 4,3% (47) Г-КСФ. По числу исследований в 13 использовали продукты из пуповины (в том числе МСК вартонова студня), в четырех собственные клетки из костного мозга (в том числе клетки, похожие на нервные стволовые, полученные из МСК костного мозга) и в одном Г-КСФ. Изучали, в частности, такие продукты:

• Донорская или собственная пуповинная кровь внутривенно, отдельно или с ЭПО (несколько корейских и американских исследований)
• МСК пуповины или пуповинной крови внутривенно, четырьмя вливаниями в двух китайских исследованиях, одно из которых использовало фиксированную дозу 5 × 10⁷ клеток за вливание
• Мононуклеарные клетки пуповинной крови (однократная интратекальная доза 5 × 10⁶ на кг, Иран) и донорская пуповинная кровь интратекально, 4-8 инъекций по 2-3 × 10⁷ клеток (ретроспективное китайское исследование)
• МСК вартонова студня через люмбальную пункцию, 4-8 доз (Китай), или донорскими вливаниями (ретроспективное польское исследование)
• МСК или мононуклеарные клетки костного мозга интратекально (Китай, Иран, Вьетнам), а в одном американском перекрестном исследовании собственные мононуклеарные клетки костного мозга или пуповинной крови по 6 × 10⁶ клеток на кг
• Г-КСФ внутривенно по 10 мкг/кг 5 дней с последующим обратным вливанием мобилизованных клеток периферической крови (Корея)

Внутривенное введение использовали в 10 исследованиях, интратекальное в шести, в нескольких сочетание путей или другие пути. В семи исследованиях вводили одну дозу, в 11 повторные дозы с интервалами от недели до месяца. Указанные дозы составляли примерно от 10⁶ до 10⁸ клеток на кг. Большинство протоколов сочетались с реабилитацией, содержание и интенсивность которой описывались непоследовательно.

Моторика и другие показатели: чаще и последовательнее всего сообщали о GMFM. Авторы описывают умеренное улучшение при продуктах из пуповины, особенно при пуповинной крови отдельно или с ЭПО, которое в нескольких исследованиях часто превышало минимальную клинически значимую разницу. МСК из пуповины дали клинически значимый, но неравномерный прирост, а продукты из костного мозга более скромный. Несколько рандомизированных исследований сообщили о статистически значимом приросте GMFM по сравнению с контролем (P<0,05), но величины эффекта и доверительные интервалы приводились непоследовательно, а собственных цифр обзор не дает. Несколько плацебо-контролируемых исследований указали, что более высокие дозы клеток и сочетания, например пуповинной крови с ЭПО, работали лучше, чем отдельное лечение или плацебо. В перекрестном исследовании Г-КСФ его авторы пришли к выводу, что улучшение могло быть вызвано одним Г-КСФ без вклада введенных обратно клеток.

Безопасность: данные о безопасности были почти по всем исследованиям. Частыми побочными эффектами были кратковременное повышение температуры, головная боль, расстройство пищеварения, легкие респираторные инфекции, боль в спине и временный дискомфорт после интратекальной инъекции. Авторы отмечают, что в интратекальных протоколах сообщали больше о явлениях, связанных с процедурой (головная боль, боль в спине, раздражительность), чем во внутривенных, где наблюдались в основном легкие реакции на вливание. Серьезных явлений было мало. Среди них отдельные случаи учащения судорог (одному ребенку в польском исследовании пришлось сменить лекарство из-за ухудшения эпилепсии) и одна смерть в корейском исследовании пуповинной крови, которую связали с причиной, не относящейся к лечению. О раке, реакциях отторжения или образовании эктопической ткани, связанных с лечением, за доступный срок наблюдения, в основном короткий, не сообщалось.

Риск систематической ошибки: 10 рандомизированных исследований оценили как имеющие низкий или умеренный риск по основным пунктам, при этом сокрытие распределения и ослепление иногда были неясны. Открытые и наблюдательные исследования несли более высокий риск искажающих факторов и систематической ошибки исполнения. Оценки по каждому исследованию приведены только на рисунке и в дополнительных таблицах.

Выводы:

Авторы приходят к выводу, что регенеративные методы показывают обнадеживающее функциональное улучшение и успокаивающие данные о краткосрочной безопасности, особенно методы на основе пуповины. Неодинаковое качество исследований и ограниченные долгосрочные данные не позволяют дать рекомендации о лучшем типе клеток, дозе или пути введения. Они пишут, что эти методы следует считать экспериментальными и ограничивать хорошо спланированными клиническими исследованиями, что результаты не поддерживают рутинное клиническое применение и что эти методы следует рассматривать как дополнение к реабилитации, а не ее замену.

Авторы перечисляют такие ограничения: исключение исследований не в открытом доступе, отсутствие метаанализа и поэтому объединенных величин эффекта, значительная неоднородность исследований, отсутствие формальной оценки систематической ошибки публикации, малые выборки, частые нерандомизированные замыслы, неполное ослепление даже в лучших исследованиях и избирательное представление результатов с неодинаковой оценкой связи нежелательных явлений с лечением.

Из полного текста видны следующие ограничения:

• Исключение исследований не в открытом доступе дало 12 из 21 исключения на этапе полного текста, больше любой другой причины, поэтому отбор частично зависит от модели публикации, а не от качества исследования.
• Описательное обобщение не дает цифр прироста моторики, поэтому утверждения вроде «умеренного улучшения» и «превышения» клинически значимой разницы нельзя проверить по самому обзору.
• Открытые и неконтролируемые исследования описаны вместе с рандомизированными, и авторы сами отмечают, что реабилитация, участие ухаживающих и регрессия к среднему могли завысить неконтролируемые результаты.
• В тексте есть внутренние противоречия. В аннотации 73% указаны как доля вмешательств, а в результатах 73,5% как доля пациентов. В одном предложении сказано, что 53% участников восьми исследований получили МСК происхождения «area under the curve (AUC)» (площадь под кривой), что похоже на ошибку, к тому же в большинстве цитируемых исследований использовали пуповинную кровь, а не МСК. В тексте также описаны 22 дополнительные записи, найденные через реестры исследований, а на схеме отбора показаны 22 записи, исключенные при просмотре. Исследование собственной пуповинной крови 2017 года в Северной Каролине (Sun и соавторы) в таблице обозначено как исследование донорской пуповинной крови, а указанный период публикаций (2012-2025) и диапазон возраста (от 6 месяцев) не совпадают с таблицей, где самые ранние исследования относятся к 2013 году и в одно исследование включали детей с месячного возраста.
• Корейское открытое продолжение включено как отдельное исследование, хотя его дети взяты из включенного рандомизированного исследования.
• Включенные исследования опубликованы до 2025 года, а поиск закончился в январе 2025 года, поэтому несколько недавних исследований и метаанализов не охвачены.

Обзор не финансировался, и авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. В одном включенном рандомизированном исследовании (Gu и соавторы, 2020) использовали МСК пуповины, предоставленные компанией Shenzhen Beike Biotechnology.

Дополнительная информация:

Церебральный паралич возникает из-за непрогрессирующего повреждения развивающегося мозга и является главной причиной физической инвалидности у детей. Современное лечение направлено на спастичность, коррекцию скелета и реабилитацию, которые не могут обратить вспять исходное повреждение.

Авторы предполагают, что большинство протоколов действуют через пересекающиеся механизмы: регуляцию воспаления, нейропротекцию и поддержку роста аксонов, синаптической пластичности и собственного восстановления мозга, а не через настоящее замещение утраченных клеток. По их мнению, это согласуется с тем, что в большинстве исследований сообщалось о функциональном приросте без явных признаков структурного восстановления. Они считают, что путь введения влияет в основном на то, куда попадают клетки и сколько их доходит до нервной системы, а не на то, как они действуют, хотя отмечают, что прямых доказательств этого при церебральном параличе мало.