Безопасность и эффективность терапии мезенхимальными стволовыми клетками при мультисистемной атрофии: краткое изложение систематического обзора

Основные положения и результаты:

Мультисистемная атрофия (МСА) представляет собой быстро прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, и лечения, которое замедляло бы ее, нет. Ее мозжечковая форма, МСА-М, проявляется в основном атаксией. Этот систематический обзор охватывает клинические исследования клеточной терапии при МСА, опубликованные до сентября 2025 года. Он нашел семь исследований со 123 участниками, большинство из них с МСА-М.

Процедуры переносились, а побочные эффекты были в основном легкими. В нескольких исследованиях после лечения ухудшение в течение нескольких месяцев шло медленнее. Авторы не считают это доказательством эффективности, потому что только два из семи исследований были рандомизированными, а данные были слишком несогласованными, чтобы объединить их в метаанализ.

Цель:

Оценить безопасность терапии мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) у взрослых с вероятной или подтвержденной МСА, а во вторую очередь ее влияние на прогрессирование болезни по Унифицированной шкале оценки МСА (UMSARS: общий балл, часть I о повседневной активности, часть II о двигательном обследовании).

Методы:

Обзор зарегистрирован в PROSPERO (CRD420251137238) и выполнен по PRISMA 2020. Поиск провели в PubMed, Scopus, Web of Science и Cochrane CENTRAL до 16 сентября 2025 года без начальной даты. Два рецензента работали независимо. Риск систематической ошибки оценивали по Cochrane RoB 2 (рандомизированные исследования) и ROBINS-I (другие исследования). Пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями или с баллом по краткой шкале оценки психического статуса 24 и ниже исключали.

Из 951 записи полностью прочитали 21 и включили семь:

• Lee 2008, Южная Корея. Открытое рандомизированное исследование, 11 получивших лечение и 18 в контроле, аутологичные МСК костного мозга, внутриартериально, затем внутривенно.
• Lee 2012, Южная Корея. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, 16 получивших лечение и 17 на плацебо, все с МСА-М, аутологичные МСК костного мозга (одна внутриартериальная доза 4 × 10⁷ клеток, затем три внутривенные дозы на 1-м, 2-м и 3-м месяце).
• Tsai 2017, Тайвань. Открытое, аллогенные МСК жировой ткани внутривенно, у шести пациентов со SCA3 и одного пациента с МСА-М (здесь учитывается только пациент с МСА).
• Singer 2019, США. Фаза I/II с повышением дозы, 24 пациента (19 с МСА-М), аутологичные МСК жировой ткани интратекально, от одной дозы 1 × 10⁷ клеток до двух доз 1 × 10⁸ с интервалом в месяц.
• Chung 2021, Южная Корея. Фаза I, 9 пациентов с МСА-М, аутологичные МСК костного мозга внутриартериально в трех дозах.
• Yu 2021 и Gong 2022, Китай. Исследования 20 и 7 пациентов с мононуклеарными клетками пуповинной крови, которые не являются культивированными МСК. Их вводили через пункцию латерального атланто-окципитального пространства в верхней части шеи.

Средний возраст составлял от 55 до 58 лет. По таблице 1 обзора среди 123 участников 35 были в контрольной группе или на плацебо, так что клетки получили около 88 человек с МСА.

Результаты:

Риск систематической ошибки: Lee 2012 получило оценку «есть некоторые сомнения», потому что внутриартериальную процедуру нельзя было полностью ослепить, а часть данных по вторичным исходам отсутствовала. Lee 2008 получило оценку высокого риска. Все пять исследований с одной группой получили оценку серьезного или критического риска. Без контрольной группы эффект лечения нельзя отделить от естественных колебаний, регрессии к среднему, другого лечения или ответа на плацебо.

Безопасность:

• Ни в одном исследовании серьезную токсичность не связали с клетками.
• При внутриартериальном введении главным поводом для беспокойства были мелкие ишемические очаги на МРТ. В Lee 2008 такие очаги без симптомов были у 7 пациентов, получивших лечение, а у 6 была лихорадка. В Lee 2012 было 4 острых ишемических очага в группе клеток и 6 в группе плацебо. Это указывает на то, что причиной была процедура с катетером, а не клетки.
• При интратекальном введении (Singer) записали 50 нежелательных явлений, из них 26 связали с продуктом МСК. МРТ показала утолщение или легкое контрастное усиление нервных корешков у основания позвоночника у всех пациентов в группах средней и высокой дозы. Примерно у половины из них был легкий дискомфорт в спине, и ни у кого не было неврологических нарушений.
• С мононуклеарными клетками пуповинной крови Yu сообщил о 3 случаях легкой головной боли и 1 случае небольшой температуры, а Gong о 1 случае лихорадки и 1 случае боли в месте пункции. Все прошло за срок от нескольких часов до нескольких дней.
• Единственным явлением, которое рецензенты сочли возможно связанным с клетками, было лептоменингеальное контрастное усиление (признак нарушения гематоэнцефалического барьера) у одного пациента с низкой дозой в исследовании Chung.

Эффективность:

• Lee 2012 было единственным слепым исследованием. Общий балл UMSARS за год вырос с 40,1 до 49,6 в группе клеток и с 39,5 до 55,8 в группе плацебо (p = 0,047). Для части II значение p составило 0,008. Разница стала заметна примерно на 240-й день, а затем уменьшилась.
• Singer 2019 сообщил о прогрессировании на 0,40 ± 0,59 балла UMSARS в месяц против 1,44 ± 1,42 у подобранных исторических контролей (p = 0,004), причем в группах с более высокими дозами результаты были лучше. Состояние получивших лечение пациентов все равно ухудшалось, примерно на 15% за год, против 53,5% в историческом сравнении.
• В Chung 2021 в группах средней и высокой дозы ухудшение шло медленнее, чем в группе низкой дозы, но незначимо (p = 0,096).
• В Gong 2022 общий балл UMSARS улучшился с 42,6 до 25,7 в лучшей точке, через 3-6 месяцев после лечения, а затем постепенно вернулся к 35,1 к последнему осмотру через 3-5 лет.
• В Yu 2021 часть II улучшилась с 30,2 до 24,3 через шесть месяцев.

Повторяются две закономерности. Польза была наибольшей примерно через 3-8 месяцев, а затем ослабевала. Пациенты, получившие лечение раньше, с более низкими исходными баллами, как правило, отвечали лучше.

Выводы:

Авторы описывают терапию МСК как «перспективный исследовательский подход», который может временно замедлять ухудшение, особенно на ранней стадии болезни, и затем пишут, что «имеющихся данных недостаточно, чтобы установить окончательную клиническую эффективность». Они призывают проводить более крупные рандомизированные исследования со стандартизированными клеточными продуктами, наблюдением не меньше 24 месяцев, проверкой повторного введения примерно через 6-8 месяцев, объективными биомаркерами, например легкой цепью нейрофиламентов, и прямым сравнением интратекального и внутриартериального введения.

В обзоре есть внутренние противоречия. В аннотации сказано, что нежелательные явления были у 65-70% участников, но в основном тексте эта цифра нигде не выводится. Заявленные критерии отбора исключают исследования без сравнения, однако пять из семи включенных исследований имеют одну группу. Одно предложение приписывает сравнение с плацебо исследованию Singer, в котором группы плацебо не было, хотя в обсуждении оно правильно отнесено к Lee 2012. Числа на этапе отбора сходятся не точно. Обзор полезнее всего как обзор существующих исследований.

Дополнительная информация:

При МСА неправильно свернутый альфа-синуклеин накапливается в олигодендроцитах, клетках, которые изолируют нервные волокна. Медиана выживаемости составляет от 6 до 10 лет от первых симптомов. Диагноз при жизни ставят не идеально. Обзор приводит данные, что вскрытие подтвердило 62% клинически диагностированных случаев, так что в любое небольшое исследование могут попасть люди, у которых нет МСА.

Рецензенты указывают, что два китайских исследования использовали мононуклеарные клетки пуповинной крови. Это смешанная популяция стволовых клеток крови, иммунных клеток и эндотелиальных предшественников. Биологически они отличаются от МСК, размноженных в культуре, и нельзя считать, что они дадут те же результаты. Механизм, предполагаемый для всех этих продуктов, состоит в трофической поддержке и регуляции иммунной системы (выделение BDNF, GDNF и VEGF, меньшая активация глии). Замещения утраченных нейронов не ожидают.