Влияние мезенхимальных стволовых клеток пуповины на двигательные функции у детей с церебральным параличом: результаты исследования лечения из сострадания в реальной практике. Краткое изложение

Основные положения и результаты:

Это ретроспективное исследование из Польши анализирует медицинские записи 152 детей с церебральным параличом, которые получили мезенхимальные стволовые клетки вартонова студня (пуповины) вне клинического исследования, по польскому больничному исключению для экспериментального лечения. Двигательные функции сравнивали до первой инъекции и через два месяца после четвертой.

Баллы крупной моторики выросли в среднем (по медиане) на 1,9 балла, а в меньших группах детей, способных ходить, улучшились пройденное расстояние и результат теста подвижности на время. Дети младшего возраста прибавили по GMFM больше. Контрольной группы не было, поэтому исследование не может отделить эффект клеток от развития, физиотерапии или просто течения времени.

Двое из трех авторов являются сотрудниками Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, входит в FamiCord Group), варшавского банка пуповинной крови и ткани. Медицинское написание статьи оплатила та же компания, а семьи оплачивали лечение сами, частично через краудфандинг.

Цель:

Проанализировать влияние МСК пуповины (hUC-MSC) на двигательные функции у детей с церебральным параличом по GMFM, 6-минутному тесту ходьбы (6-MWT), тесту «встань и иди» на время (Timed Up and Go), тесту мышечной силы по Ловетту и шкале общего клинического впечатления (CGI).

Методы:

Детей лечили с мая 2018 по август 2021 года в рамках медицинского лечебного эксперимента (больничное исключение), одобренного Комитетом по биоэтике при Региональной палате врачей и стоматологов в Люблине (152/2018/KB/VII и 119/2021/KB/VIII). Данные взяли из медицинских записей после лечения. Регистрация на ClinicalTrials.gov описана как ретроспективная и продолжающаяся.

Клетки получили из донорских пуповин, обработанных в течение 48 часов после родов. Их выращивали в бессывороточной среде не более пяти пассажей, проверяли по маркерным критериям Международного общества клеточной терапии, замораживали и размораживали перед применением. Жизнеспособность составляла не менее 90%. Авторы пишут, что скорость деления и маркеры старения клеток не отслеживали.

Лечение включало до двух курсов по пять инъекций каждые 2 месяца. Инъекции были внутривенными или интратекальными, в дозах 10, 20, 30 или 40 × 10⁶ клеток в зависимости от массы тела, чтобы на одну инъекцию приходилось 1 × 10⁶ МСК/кг. Первая инъекция всегда была внутривенной. Последующие переводили на интратекальные или обратно в зависимости от факторов, среди которых было предпочтение родителей, и статья не сообщает, сколько детей получили каждый путь введения.

Анализировали только визит 1 (исходный) и визит 5 (после четырех инъекций, оценка перед пятой). Изменения проверяли критерием Вилкоксона, подгруппы критериями Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса, корреляции по R Спирмена и тау Кендалла.

Результаты:

Медиана возраста 152 детей составила 5,0 года (МКИ от 3,0 до 8,0), масса тела от 7 до 56 кг. Из них 84 (55,3%) были мальчиками и у 75 (49,3%) была эпилепсия. У большинства нарушения были тяжелыми: 74 (49%) относились к уровню V по GMFCS и 33 (22%) к уровню IV, 16 к уровню I, 15 к уровню II и 14 к уровню III.

GMFM (все 152 ребенка): медиана изменения от визита 1 до визита 5 составила 1,9 балла (МКИ от 0,0 до 8,0, диапазон от −9,0 до 34,4, p меньше 0,000001). Изменение коррелировало с возрастом (R Спирмена = −0,38): младшие дети прибавили больше. С полом (p = 0,40) или эпилепсией (p = 0,17) оно связано не было. Медиана прироста по исходному уровню GMFCS:

• Уровень I: 2,9 балла (p = 0,001872)
• Уровень II: 1,0 балла (p = 0,071190, незначимо)
• Уровень III: 6,4 балла (p = 0,018604)
• Уровень IV: 2,0 балла (p = 0,000014)
• Уровень V: 1,7 балла

Разница между группами GMFCS не была значимой (p = 0,35). Все пять разделов GMFM значимо изменились, хотя медиана изменения в четырех из пяти разделов составила 0,0 балла, а в разделе сидения 1,0 балла.

6-минутный тест ходьбы (26 детей, в основном GMFCS I и II): медиана расстояния выросла со 120 м до 200 м, медиана прироста составила 75 м (МКИ от 20,0 до 115,0, p = 0,000058). Прирост коррелировал с изменением GMFM (R = 0,47), но не с возрастом.

Тест «встань и иди» (26 детей): медиана времени снизилась с 12 до 10 секунд, медиана изменения −2 секунды (МКИ от −3 до −1, p = 0,000027). Старшие дети улучшились меньше (R = 0,46).

Мышечная сила по Ловетту (63 ребенка): изменения были очень малы. Двое детей прибавили одну степень в двуглавой мышце плеча и четверо в четырехглавой мышце бедра (p = 0,068). Восемь прибавили одну степень в большой ягодичной мышце (p = 0,01). Изменения силы не коррелировали с изменениями GMFM, теста «встань и иди» или 6-MWT.

CGI (151 ребенок): в начале 70 детей (46,4%) оценили как тяжело больных и 44 (29,1%) как значительно больных. На визите 5 у 8 (5,3%) оценили очень сильное улучшение, у 28 (18,5%) сильное улучшение, у 60 (39,7%) минимальное улучшение, у 54 (35,8%) отсутствие изменений и у 1 (0,7%) минимальное ухудшение. Больший прирост GMFM сопровождался лучшими оценками CGI (R = −0,28).

Безопасность: статья не сообщает о нежелательных явлениях в этой группе.

Выводы:

Авторы приходят к выводу, что клетки улучшили функциональные возможности при разном индивидуальном ответе. Дети с тяжелой инвалидностью тоже получили пользу, хотя меньшую, чем дети с более легкими исходными нарушениями, а младшие дети ответили лучше, хотя и старшие могли получить пользу.

Авторы перечисляют такие ограничения: нет контрольной группы и рандомизации, а семьи, способные оплатить лечение, могли внести систематическую ошибку. Они называют также смешанные внутривенный и интратекальный пути введения, нестандартные дозы и анализ только по двум точкам времени. Они добавляют, что оценки CGI субъективны и что результаты в реальной практике обычно слабее, чем в исследованиях.

Из полного текста видны и другие ограничения:

• Без группы сравнения медиану прироста GMFM в 1,9 балла примерно за 8 месяцев нельзя приписать клеткам. Маленькие дети с церебральным параличом прибавляют баллы GMFM по мере роста и при терапии, и это тоже объясняло бы, почему младшие дети улучшились больше.
• Два автора работают в компании, которая произвела клетки, компания оплатила медицинское написание статьи, а лечащий врач был и тем, кто собирал данные.
• Тесты ходьбы охватывают 26 детей, примерно каждого шестого в группе, в основном с GMFCS I и II.
• Не сообщается ни о нежелательных или серьезных явлениях, ни о выбывших, а в анализ вошли только дети с полными данными на визитах 1 и 5.
• Второй курс и пятая инъекция не вошли в анализ, поэтому статья ничего не говорит о более длительном наблюдении.
• В обсуждении сказано, что младшие дети показали лучшие результаты «во всех подгруппах GMFCS», и описана «умеренная корреляция» между приростом крупной моторики и мышечной силой. Ни одно из этих утверждений не соответствует приведенным результатам: анализа возраста по подгруппам в них нет, а корреляции между силой и изменением GMFM не найдено.

Дополнительная информация:

Церебральный паралич является самым частым двигательным нарушением детского возраста, и стандартная терапия направлена на облегчение симптомов. МСК пуповины описываются как легкодоступные и малоиммуногенные, и авторы связывают их действие в основном с паракринными сигналами (выделением противовоспалительных, ангиогенных и нейротрофических факторов), а не с замещением клеток мозга. Этим же доводом обосновывали переход между внутривенным и интратекальным введением.

В Польше продукты МСК применяют по больничному исключению для высокотехнологичных лекарственных препаратов как последний вариант, когда другие методы лечения не помогли. В более ранней статье двух из этих же авторов (Boruczkowski и Zdolińska-Malinowska, 2019) сообщалось о качестве жизни и самостоятельности по оценке родителей у детей, получавших те же клетки.